成功秘诀：环环相扣的团队协作

2023年9月7日发布

诺华生物医学研究中心（NIBR）的科学家Joerg Eder仍然清楚地记得，2009年左右的一天下午，同事Mark Keating突然打来电话，询问他们当时从事的项目是否仍然值得推进。

这个项目在2005年前后由Eder及其团队与Keating的眼科部门共同发起。在项目启动前不久，一项科学突破揭示了一种导致视力模糊甚至失明的眼部疾病的遗传机制。

相关研究结果发表在2005年《科学》杂志上的三篇独立论文中，重点讨论了免疫系统补体旁路途径。这一突破不仅引起了诺华对该领域的关注，也吸引了众多生物科技公司争相入局，引发了激烈的行业竞争。

药物研究专家Eder回忆起同事询问他的那一刻：“在Mark询问项目是否会成功前，我们的项目其实进展还算顺利。”Eder的科学生涯始于山德士，他拥有丰富的药物研发经验。

Eder理解Keating为何会如此提问。当时，诺华正从多个角度研究如何利用补体旁路途径治疗眼部疾病。除了Eder团队参与开发的经典化合物，诺华还在同时推进多个生物制药项目。

Keating需要有人提供研究方向的指引。“我深知药物发现并非十拿九稳。”Eder表示，“但我确信我们的努力方向是科学可行的，因此我的回答很明确：是的，我们会成功的。”

遗传学家Keating采纳了Eder的建议。然而，尽管有Keating的支持，团队还是在几年后陷入困境，当时诺华决定放弃小分子项目，将投资重点转向生物大分子项目并开展相关临床试验。

Eder坦言：“这对所有参与项目的人来说都是沉重的打击。但由于无法对所有化合物开展临床试验，诺华必须做出取舍。而我们必须接受公司的战略决策。”

2011年，团队发现了一种有效的化合物，然而由于缺乏临床策略，通往在眼科领域测试该试验药物的大门被关上了。更糟糕的是，由Eder领导、拥有80多名科学家的Protease Platform也被解散，该平台是眼科药物研发项目的关键推力之一。可以说，这个项目似乎注定了要被遗忘。

然而，转到免疫疾病团队的Eder并未轻言放弃：“我确信我们做的一切都符合科学原则，而且我们当时研发出的化合物能够满足患者的需求。因此，我们继续努力寻找新的适应症。”

Eder于是着手制定新的临床策略，并得到了Dick Harris、Anna Schubart和Stefanie Flohr等科学家的支持，他们愿意推动项目由眼科领域转向新的未知疾病领域。

转变研究方向需要持久耐力，不过从项目之初，恒心和毅力就是必备条件。

2005年《科学》杂志上发表具有突破性意义的文章后，团队便立即开展了一系列高通量测试，旨在寻找研究论文中确定的两个靶点的潜在先导化合物。

但令人失望的是，几乎找不到任何具有明显活性的化合物。Eder说道：“我们对化合物库中的一百多万种化合物进行了多轮高通量筛选，但只找到一些活性有限的化合物。”

从某种程度上来说，这个结果不足为奇。《科学》杂志文章中确定的靶点很难攻克。D因子和B因子属于补体旁路途径，即免疫系统的第一道防线，它们缺乏明显可识别的活性位点，科学家通常通过寻找结合口袋来抑制引发疾病的人体级联反应。

“我们想要靶向的两种因子缺乏明确的活性位点，因此一开始就困难重重。”Eder说道，“我们在化合物库中几乎一无所获，因此项目几乎陷入停滞。”

然而，Eder和团队成员并没有畏而却步，而是想出了一种巧妙的解决方案。他们不再聚焦表现出最强活性的单个分子，而是从几个展现出一定活性的分子实体中筛选元素，提取每个分子中具备一定结合能力的原子，再以此为基础构建新的化合物。

这种创新方法被称为综合性先导化合物发现法。虽然这种方法非常复杂且耗时，但正如Eder所言，这是针对D因子唯一值得尝试的方法，并且对B因子也适用。

最终，经过多年的不懈努力，他们成功运用上述方法构建了多个针对这两个靶点的有效化合物。这一成功得益于诺华生物医学研究中心分布在全球各地的化学家、结构生物学家和生物学家之间的密切合作。“我们取得成功的关键在于大西洋两岸团队的精诚协作。”Stefanie Flohr说道，“我们的合作涵盖线上会议和线下会面。虽然在新冠疫情期间，线下交流被迫中断。但这种交流至关重要，推动了项目的顺利进展。”

基于团队研发的化合物，Eder在补体系统生物学专家Dick Harrison的支持下，开始寻找新适应症并制定新的临床策略。他们发现，补体系统失调会引发一种罕见血液病和多种罕见肾病。

“虽然将研究方向转向其他适应症是重大改变，我仍然坚信我们研发的化合物的科学基础足以支撑这种转变。”Eder说道，“尽管当时我们的研究项目不再是公司的优先项目，但我们在公司支持下得以继续投入部分时间深入研究。”

当时的项目成员还包括Anna Schubart和Stefanie Flohr。Schubart开发了新型检测方法，用于测试化合物对新条件下的有效性，Flohr则负责对一些化合物进行化学优化。

药物化学家Flohr承认，最初加入该团队时，项目背后复杂的生物学机制让她感到有些手足无措。但在Anna Schubart的帮助下，她迅速掌握了补体系统的知识。两人通过开展内部协作并借助外部学术合作网络，进一步完善了新的临床策略。

Anna Schubart专注于开发新的检测方法，用于展示化合物在新的疾病适应症中的活性。“为了模拟这种罕见血液病，我的实验室花费了相当长的时间来开发一种体外检测方法。最终，我们证明了这种化合物可以强效阻止疾病的发作。”Schubart说道。

然而，她还缺少一项关键支撑。“尽管我们的检测结果非常有说服力，但公司仍然持怀疑态度。”她表示，“无论研究报告呈现的结果如何亮眼，要证明化合物的有效性并说服其他人，就必须获取患者样本。这才是真正的关键。”

即使对于诺华这样的领先企业来说，获取合适的患者样本也绝非易事，对于罕见的适应症更是如此。不过新适应症研究团队幸运地得到了血液学领军人物Antonio Risitano的支持，他研究的罕见血液病与新适应症团队不谋而合。

Risitano不仅愿意让他的患者参与测试，而且在看到出色的测试结果后，积极与新适应症团队合作并牵头开展临床试验。Schubart指出：“他的参与至关重要。在这位临床领军专家的支持下，我们的项目获得了强大背书。”

Antonio Risitano的参与至关重要，但诺华全球药品开发团队同样发挥了关键作用。“虽然我们的数据很有说服力，但这并不足以将项目从发现阶段推进到开发阶段。”Anna Schubart说道，“全球药品开发团队的同事对我们的化合物表现出浓厚兴趣，切实推动了项目的进展，密切协作顺利展开。”

诺华全球药品开发团队拥有21,000多名临床试验人员，他们对上述化合物兴趣浓厚，因为他们当时正在寻找新疗法来帮助患有罕见血液病和其他适应症的患者。

这些化合物能抑制补体系统，而补体系统在多种疾病的发生中起作用。这一特性使其在其他适应症上也具备广泛的应用前景。从给药方式来看，小分子药物的口服给药方式也是一大优势。

尽管关于化合物剂量和潜在副作用的问题仍有待解答，但全球药品开发团队的领导者，如Marty Lefkowitz和Thomas Holbro等人的参与不仅加速了项目进展，还为项目提供了丰富的资源，推动项目快速取得突破。而且在诺华生物医学研究中心的支持下，项目得以尽早进入早期试验阶段，目前正在进行多个新适应症的后期临床试验。

“当我开始关注该项目时，项目并没有引起什么注意。”Anna Schubart回忆道。Stefanie Flohr表示认同：“如果没有全球开发团队的推动，我们无法取得现在的进展。归根结底，需要有人相信科学，并能推动你更上一层楼。”

Joerg Eder也认为，将研究专长和人力支持结合起来是项目成功的关键。他表示：“现在回顾整个项目历程，我想说的是，这个项目集合了诺华的所有优势：秉承科学原则，积极开展跨部门合作，勇于尝试新事物并承担风险，当然还有我们的宗旨——尽一切可能为患者提供最好的科学帮助。”