Schnittstelle zwischen Forschung und Klinik

Pioniere der Immunologie

Seltener Gendefekt

Kontinuierlicher Erkenntnisgewinn

Teamarbeit und Kommunikation

«Der Patient geht immer vor»

Menschen

Zwei Welten ein Ziel

Die Welt der Forschung und die der ärztlichen Praxis könnten kaum unterschiedlicher sein: Hier die akribische wissenschaftliche Arbeit, dort die emotional oft aufreibende Tätigkeit in der Klinik. Doch Ärztinnen wie Janine Reichenbach vom Universitäts-Kinderspital Zürich, die an der Schnittstelle zwischen Wissenschaft und Praxis arbeiten, sind für den medizinischen Fortschritt unabdingbar. Der Erfolg einer von Janine Reichenbach mit vorangetriebenen Gentherapie für die Behandlung immunkranker Kinder zeigt dabei die grosse Bedeutung der translationalen Medizin.

Text von Goran Mijuk und Michael Mildner

Geduld und Mitgefühl sind bei der Arbeit mit den Patienten gefragt.

Inhalt

Schnittstelle zwischen Forschung und Klinik

Pioniere der Immunologie

Seltener Gendefekt

Kontinuierlicher Erkenntnisgewinn

Teamarbeit und Kommunikation

«Der Patient geht immer vor»

Dieser Artikel wurde ursprünglich im August 2015 publiziert.
Publiziert am 05/06/2020

Janine Reichenbach hält für einmal kurz inne, stellt sich in eine Ecke des Raums und beobachtet die Pflegenden aufmerksam bei ihrer Arbeit. Es ist Mittagszeit, und es herrscht ungewöhnlich viel Betrieb auf der Isolierstation für Stammzelltransplantationen des Universitäts-Kinderspitals Zürich, das hier liebevoll Kispi genannt wird. Das Essen für die Patienten wird gebracht und wieder abgeholt, Pfle-gende eilen mit den Medikamenten herbei. Unterdessen macht Tayfun Güngör, Leiter der Abteilung Stammzelltransplantation, die Runde, spricht kurz mit den kleinen Patienten und widmet sich den besorgten Eltern. Doch Janine Reichenbachs Pause währt nicht lange. Nach einigen Augenblicken klingelt das Telefon.

Freizeit oder entspannende Wochenenden sind für Janine Reichenbach selten. Die Assistenzprofessorin für pädiatrische Immunologie an der Universität Zürich und Co-Leiterin der Abteilung Immunologie am Kinderspital Zürich ist fast immer im Dienst. Entweder kümmert sie sich als Ärztin am Kispi um kranke Kinder, forscht mit ihrem Team an der Uni nach neuen Behandlungsmethoden oder gibt Studenten Unter-richt. Ihr Hauptaugenmerk gilt der Septischen Granulomatose, einer seltenen, durch einen oder mehrere Gendefekte ausgelösten Immunabwehrkrankheit, die Janine Reichenbach mithilfe einer von ihr mit vorangetriebenen Gentherapie behandelt.

Schnittstelle zwischen Forschung und Klinik

«Die Arbeit lässt nicht viel Freizeit zu», bestätigt sie. «Doch die Möglichkeit, die Tätigkeit im Spital mit der Forschung zu verbinden, kann sehr befriedigend sein. Als Ärztin ist man sehr oft weit entfernt von der Forschung, und als Forschende hat man nur sehr selten Einblick in den Spitalalltag und hat in der Regel keinen Kontakt zu den Patienten. Hier kann ich beides tun: die Forschung gezielt an die Bedürfnisse der Patienten anpassen und das Feedback der Patienten sofort einholen. Das eine befruchtet so das andere.»

Das hohe Tempo geht sie gerne ein. Wissenschaftliche Themen hätten sie schon früh fasziniert, erklärt Janine Reichenbach. Bereits in der Schule habe sie sich für Immunkrankheiten interessiert. Im Verlauf ihrer Ausbildung zur Medizinerin wuchs dann ihr Interesse für die Pädiatrie, während sie die Immunologie nie aus den Augen verlor. Nach Stationen in Frankfurt am Main, Lyon und Paris dissertierte sie am Zentrum der Kinderheilkunde und Jugendmedizin in Frankfurt und kam für ihre Habilitation 2006 nach Zürich, wo sie bereits früh mit Reinhard Seger zusammenarbeitete, einem Pionier der Gentherapie für Patienten mit dem Immundefekt Septische Granulomatose.

Reinhard Seger, der 2012 emeritiert wurde, hatte kurz zuvor – gemeinsam mit Dieter Hoelzer von der Universitätsklinik Frankfurt und Manuel Grez vom Institut für biomedizinische Forschung in Frankfurt – die erste Gentherapie für Patienten mit Septischer Granulomatose entwickelt und damit den internationalen Ruf des Kinderspitals Zürich, das bereits in den späten 70er- und 80er-Jahren durch die kinderimmunologische Arbeit von Walter Hitzig Weltruhm erlangt hatte, weiter gefestigt.

«Für mich war die Entscheidung, nach Zürich zu kommen und an der Schnittstelle zwischen Forschung und Klinik zu arbeiten, auch mit dem Wunsch verbunden, etwas zu bewegen», sagt Janine Reichenbach, die ungeachtet ihres hohen Arbeitspensums kaum gestresst wirkt und trotz ihrer Zielstrebigkeit und Konzentration nie ihr Lächeln verliert.

Patient in der Isolierstation für Stammzelltransplantationen des Kinderspitals Zürich.

Pioniere der Immunologie

Bewegen konnte sie seit ihrer Ankunft in Zürich einiges: Sie hat dazu beigetragen, die Gentherapie voranzubringen und das Verständnis über die grundlegenden Mechanismen der Septischen Granulomatose zu verbessern, um den Patienten ein längeres Leben zu ermöglichen.

Doch dieser Weg war lang und baut auf der Jahre dauernden Arbeit ihrer Vorgänger auf. Zu Beginn des Jahrtausends steckte die Gentherapie noch in den Kinderschuhen, und nur wenige Forscher und Ärzte wagten sich in diesen Bereich vor. Zwar hatte das Humangenomprojekt den wissenschaftlich arbeitenden Ärzten neue Möglichkeiten gegeben, das menschliche Erbgut zu verstehen, doch liessen sich aus diesem Wissen zunächst nur selten oder wenn, dann nur unzureichende Therapien entwickeln. Zudem geriet die Genforschung ins Kreuzfeuer der internationalen Kritik, als 1999 in den USA ein junger Patient während einer klinischen Studie verstarb.

Am Kinderspital Zürich wagte man sich unter der Leitung von Reinhard Seger dennoch bei streng ausgewählten Patienten ohne andere Überlebenschance an die Gentherapie heran, auch wenn klar war, dass neue Therapien gewisse unbekannte Risiken bergen können. Doch den Umgang mit grossen Herausforderungen war man im Haus gewohnt. Bereits 1987 hatten Walter Hitzig und Reinhard Seger erstmals eine Knochenmarktransplantation an einem Kind mit schwerem Immunmangel erfolgreich durchgeführt und konnten so ein Behandlungsregime etablieren, bei dem Blutstammzellen von einem Fremdspender auf den Patienten übertragen werden und das vielen Kindern das Leben gerettet und Krankheiten wie die Septische Granulomatose für viele Patienten behandelbar gemacht hat.

Weil sich jedoch nicht alle Patienten mit Septischer Granulomatose aufgrund der Schwere der Erkrankung für eine Stammzelltransplantation eignen und rund zwei bis fünf Prozent der Betroffenen trotz optimaler Medikamenteneinnahme jedes Jahr sterben, entwickelte Reinhard Seger zusammen mit Kollegen aus Frankfurt eine Gentherapie, bei der die Blutstammzellen des Patienten mithilfe von modifizierten Retroviren gentechnisch verändert werden.

Zunächst war die im Jahr 2005 erstmals durchgeführte Therapie erfolgreich. Doch bald stellte sich heraus, dass die Behandlung den Patienten zwar half, ihr Immunsystem funktionstüchtig zu machen und die Infektionen zu bekämpfen. Doch die Retroviren (inaktivierte Viren, die das gesunde Gen in sich tragen), die als Genfähren eingesetzt wurden, lösten bei einigen Patienten Knochenmarkerkrankungen aus, die durch Transplantationen von Stammzellen behandelt werden mussten. Bei anderen Patienten verschwand die Wirkung der Gentherapie nach einiger Zeit, nachdem das eingeführte Korrektur-Gen inaktiviert worden war.

«Die erste Gentherapie-Generation war für die Patienten, wie wir heute wissen, nicht ohne Risiko und Nebenwirkungen», erklärt Janine Reichenbach. «Trotzdem konnte dadurch den meisten Menschen geholfen werden, die ohne eine gentherapeutische Behandlung kaum Überlebenschancen gehabt hätten. Zudem haben wir seit dieser Zeit viel Neues gelernt, das für die weitere Entwicklung der Gentherapie wichtig ist.»

Ulrich Siler und Janine Reichenbach im Zürcher Labor.

Seltener Gendefekt

Bei der Septischen Granulomatose, die sehr selten diagnostiziert wird und im Durchschnitt bei einem von 70'000 Menschen vorliegt, ist die Funktion der weissen Blutkörperchen, der sogenannten Phagozyten, gestört. Diese können zwar Krankheitserreger erkennen, sind aber nicht in der Lage, Bakterien und Pilze abzutöten.

Die Patienten sind dadurch stets der Gefahr von Infektionen ausgesetzt und können ohne ständige medikamentöse Behandlung nicht überleben. Vor allem Kinder sind davon betroffen und dadurch in ihren Aktivitäten stark eingeschränkt. An ein Spiel draussen im Wald ist dabei kaum zu denken.

Schreitet die Krankheit, die gravierende Entzündungen von Organen wie der Lunge, Entzündungsreaktionen im Darm oder Eiter ansammlungen verursachen kann, weiter voran, hilft meist nur eine Stammzelltransplantation. Für rund ein Drittel der Patienten kommt aber nur eine Gentherapie in Frage – weil es für sie weder in der Verwandtschaft noch anderweitig Spender mit der gleichen Gewebegruppe gibt.

Dabei werden zur Vorbereitung der Genbehandlung die Stammzellen zunächst medikamentös aus dem Knochenmark gelöst und in die Blutbahn geleitet, wo man sie herausfiltern kann. Nach der Aufbereitung im Labor werden die Stammzellen mithilfe von Genfähren behandelt.

Bevor man die blutbildenden Stammzellen per Infusion zurückgibt, werden die Patienten mit einer ausgewählten Chemotherapie behandelt. Die Chemotherapie tötet einen Teil der im Knochenmark befindlichen Stammzellen des Patienten ab, um dort Platz für die neuen, genveränderten Stammzellen zu schaffen. Einmal im Körper des Patienten, entwickeln die neuen Stammzellen dann wieder ein komplettes Immunsystem inklusive gesunder Phagozyten, die den Patienten helfen, Infektionen zu bekämpfen.

«Für die Patienten ist der Ablauf der Gentherapie in der Regel nicht viel anders als bei einer Stammzelltransplantation», erklärt Janine Reichenbach. «In den vergangenen Jahren konnten wir aber vor allem unser Verständnis der Krankheit deutlich verbessern und auch grosse Fortschritte bei der Entwicklung neuer Genfähren erzielen, was die Sicherheit und Effizienz der Gentherapie massgeblich verbessert hat.»

Die Arbeit im Labor orientiert ich stets am realen Patienten.

Kontinuierlicher Erkenntnisgewinn

Dabei arbeitet Janine Reichenbach eng mit ihrer wissenschaftlichen Gruppe um den Biochemiker Ulrich Siler zusammen. 2011 konnten sie so beispielsweise herausfinden, dass das Protein Calprotectin eine zentrale Rolle bei der Abwehr von Schimmelpilzinfektionen bei Septischer Granulomatose spielt. Aufbauend auf dieser Erkenntnis forschen beide daran, in Zukunft Wege für einen neuen Therapieansatz neben der Stammzelltransplantation und der Gentherapie zu ermöglichen.

2010 erhielt Janine Reichenbach bereits den Wissenschaftspreis der Walter und Gertrud Siegenthaler Stiftung, unter anderem dafür, dass sie zeigen konnte, dass normale Phagozyten beim Absterben DNA-Netze freisetzen, an denen antimikrobielle Substanzen haften und die in den Körper eingedrungene Schimmelpilze abtöten. Fällt dieser Mechanismus bei einem genetischen Defekt der Fresszellen aus, kann Gentherapie ihn wiederherstellen und betroffene Kinder von chronischen Pilzinfektionen befreien.

Zudem arbeitet die Gruppe, die ein halbes Dutzend Wissenschaftler umfasst, intensiv daran, die Gentherapie zu verbessern, um die Schwächen der ersten Genfährengeneration auszumerzen.

Hier hat man bereits grosse Fortschritte erzielt und nimmt gegenwärtig an einer grösseren, von der EU gesponserten klinischen Gentherapie-Studie der Phase I/II teil, an der sich auch führende Kinderspitäler wie das Great Ormond Street Hospital in London, das Universitätsklinikum Frankfurt und das Georg-Speyer-Haus, ein führendes Institut im Bereich der Tumorbiologie, das Hôpital Necker-Enfants Malades in Paris und die in Forschung und Entwicklung von Biotherapie tätige französische Non-profit-Organisation Généthon beteiligen.

«Wir sind aber auch daran, neue Technologien wie CRISPR zu testen, auch wenn wir diese kurzfristig noch nicht für die Gentherapie beim Menschen einsetzen können», erklärt Janine Reichenbach. Bei CRISPR handelt es sich um eine neue, erst 2012 entwickelte Technik, mit der die Veränderung von Genen wesentlich einfacher und kostengünstiger ist als mit bisher erprobten Methoden. Viele Kliniken und Forschungsinstitute benutzen die Technologie schon heute ex vivo, und einige Forscher hoffen, dass bereits in einigen Jahren erste Therapiemöglichkeiten für Menschen entwickelt werden können.

Auch wenn die Zukunft aufgrund neuer Technologien vielversprechend scheint, verliert Janine Reichenbach ihren wissenschaftlichen Realitätssinn nicht. «Wichtig ist, dass wir uns bei der Arbeit auf die Patienten konzentrieren und wie in der Vergangenheit Schritt für Schritt vorangehen», erklärt sie.

Teamarbeit und Kommunikation

Dabei sind auch Teamarbeit und Kommunikation von grösster Bedeutung, denn die Erkenntnisse, die Reichenbach aus der Praxis gewinnt, müssen ihren Weg auch effizient in die Forschung finden.

«Gerade die Kommunikation ist von entscheidender Bedeutung», findet Ulrich Siler, der einen intensiven Austausch mit Janine Reichenbach pflegt. «Es geht nicht nur darum, dass wir uns über die neuesten Entwicklungen austauschen, sondern uns auch immer fragen, in welche Richtung wir uns weiterentwickeln. Durch den ständigen Austausch habe ich auch nicht den Eindruck, dass wir aneinander vorbeireden, was mitunter leicht passieren kann, wie ich an anderen Orten selbst erfahren habe.»

Als Biochemiker schätzt Ulrich Siler zudem auch die Nähe zu den Patienten. «Der Zugang zu Patientenmaterial ist für uns Wissenschaftler extrem wichtig. Aber auch emotional macht es einen Unterschied, wenn man diese Nähe zu den Menschen spürt und sie manchmal sieht oder sogar einen Brief erhält. Dies erhöht die Motivation ungemein.»

Auch die Kollegen aus der Immunologiegruppe teilen diese Ansicht. So beispielsweise Rocio Valencia und Elena Kuzmenko, die die Stammzellen und das Blutbild der behandelten Patienten überwachen. «Es ist für Wissenschaftler ein grosser Unterschied, ob man Zellen und Blut untersucht, die von einem Patienten stammen, der in Behandlung steht, oder ob man einfach eine anonyme Materialprobe analysiert. Die Dringlichkeit der Arbeit wird dabei noch einmal erhöht.»

«Der Patient geht immer vor»

Auch für Janine Reichenbach, die sich leidenschaftlich mit wissenschaftlichen Problemen auseinandersetzt und regelmässig im Labor ist und sich mit ihren Kollegen austauscht, steht der Patient im Mittelpunkt; seine Interessen gehen stets vor.

«Es ist sicher nicht einfach, die Anforderungen der Arbeit im Spital und die Labortätigkeit in Einklang zu bringen. Doch es ist klar, dass die Interessen der Patienten immer vorgehen, sei dies bei der Visite, beim Nachtdienst, bei der regelmässigen Nachkontrolle der behandelten Patienten oder im Gespräch mit den Eltern.»

Selbst bei ihrer scheinbar kurzen Pause auf der Isolierstation hat Janine Reichenbach alles im Blick und beobachtet, wie einer der jungen Patienten auf dem Bett liegt und sich etwas gelangweilt eine Sendung auf dem Kinderkanal anschaut, während die Mutter neben ihm steht und ihn bittet, nun endlich zu essen, da die Mittagszeit doch schon längst vorbei sei.

Janine Reichenbach registriert auch, wie die Mutter ihren Jungen nicht drängt, ihn nur zärtlich bittet, und wie ihre Augen, die hinter dem Mundschutz hervorblicken, traurig und besorgt wirken. Als der Junge zu weinen beginnt und die Mutter ihn tröstet, weiss Janine Reichenbach, welche Ängste die Mutter plagen und wie schwer es ihr später fallen wird, nach Hause zu gehen und ihren Jungen während der rund zehntägigen Chemotherapie über Nacht allein in der Isolierstation zurückzulassen.

«Einerseits ist dies der Alltag der medizinischen Praxis», erklärt Janine Reichenbach. «Doch solche Momente, in denen man den Menschen ihr Leid und ihre Nöte ansieht, machen einem auch klar, warum wir weiterforschen müssen und warum es sich trotz der manchmal grossen Anstrengungen, die die Tätigkeit im Spital und Labor mit sich bringt, immer lohnt weiterzumachen. Wenn man dann sieht, wie es den Kindern später besser geht, kann dies einem auch helfen, darüber hinwegzukommen, dass man manchmal Kinder sterben sieht, denen man nicht hat helfen können.»

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