Meilensteine der Pharmaforschung

Dieser Artikel wurde ursprünglich im April 2013 publiziert.
Publiziert am 01/06/2020

Der Grundstein der modernen pharmazeutischen Industrie wurde 1884 gelegt, als die Farbenwerke von Hoechst das fiebersenkende Antipyrin auf den Markt brachten. Das älteste synthetische Analgetikum entwickelte sich rasch zum wirtschaftlich erfolgreichsten Medikament des 19.J ahrhunderts und inspirierte zahlreiche Nachahmer. Auch CIBA und Sandoz gehörten Ende des 19. Jahrhunderts zu den Firmen, die mit legalen Kopien erfolgreicher Medikamente gute Umsätze erzielten. Begünstigt wurde diese Entwicklung durch den in der Schweiz damals noch fehlenden Patentschutz, der erst 1907 eingeführt wurde.

Von der Kopie zur Innovation

Doch schon nach wenigen Jahren ging die Tendenz weg von Nachahmer- und Mengenprodukten hin zu patentfähigen Spezialitäten, welche die Basler Unternehmen nun als fertige Produkte an die Apotheken verkauften. In dieser Periode um die Jahrhundertwende begannen CIBA und die von Robert Bindschedler gegründete Basler Chemische Fabrik mit Forschungsaktivitäten im Bereich der Pharmazie. Zu ihren ersten eigenen Produkten zählten etwa das Antiseptikum Vioform® oder das Antirheumatikum Salen. Mit dem Aufbau der Forschungsabteilungen und der Verwissenschaftlichung der pharmazeutischen Industrie Basels gewann auch der Austausch mit den Hochschulen an Bedeutung. Dabei spielte das Polytechnikum Zürich, die spätere ETH, schon sehr früh eine wichtige Rolle. Immer wieder konnten praxisnah ausgebildete Chemiker und Verfahrenstechniker einen entscheidenden Beitrag zur Entwicklung der Basler Unternehmen leisten.

CIBA: Wachstum dank Hormonpräparaten

Als erstes Unternehmen in Basel nahm die Chemische Industrie Basel, kurz CIBA, gegen Ende des 19. Jahrhunderts eigene Forschungsaktivitäten im Pharmabereich auf. CIBA stellte bis zum Ersten Weltkrieg drei Kategorien von Präparaten her: Reinsubstanzen, standardisierte Extrakte aus tierischen und pflanzlichen Stoffen sowie synthetische Produkte. Mit der Produktion von Keimdrüsenextrakten und Hormonpräparaten erschloss sich das Unternehmen noch während des Ersten Weltkrieges ein zukunftsträchtiges neues Arbeitsgebiet. Zwischen 1918 und 1939 kamen acht solcher Medikamente auf den Markt. Ab 1935 waren die CIBA-Wissenschaftler dann in der Lage, die natürlichen Geschlechtshormone durch Partialsynthese herzustellen. Die sieben Keimdrüsen- und Hormonpräparate sowie das synthetische Percorten blieben bis in die 1950er- und 1960er-Jahre wichtige Umsatzträger.

Mit dem Wissenschaftler Arthur Stoll, der an der ETH Zürich doktorierte, fand Sandoz den geeigneten Kandidaten für den Aufbau des Pharmabereichs. Sein Eintritt ins Unternehmen 1917 begründete die überaus erfolgreiche Pharmazeutische Abteilung von Sandoz.

Stoll richtete sein Programm darauf aus, die Wirkstoffe natürlicher Drogen in reiner Form zu isolieren, um daraus exakt zu dosierende und konstant wirksame Medikamente herzustellen. Mithilfe eines neuartigen Verfahrens, an dessen Entwicklung Stoll beteiligt war und das von Sandoz später patentiert wurde, gelang 1918 die Isolierung eines kristallinen Alkaloides aus dem Mutterkorn (Secale cornutum). 1921 kam unter dem Markennamen Gynergen dann das erste Medikament zur Stillung der gefürchteten Nachgeburtsblutungen auf den Markt.

Die im Vergleich zu den Farbstoffen mangelhafte Rentabilität der frühen Pharmaabteilung führte übrigens fast zu deren Schliessung; erst 1924 konnte Arthur Stoll einen kleinen Gewinn für seinen Bereich verzeichnen. Dank der Einführung des Verkaufsschlagers Calcium-Sandoz 1927 war endgültig Schluss mit den Rentabilitätssorgen.

Albert Hofmann und das LSD

1929 stiess der Schweizer Chemiker Albert Hofmann zur Naturstoffgruppe der Pharmazeutischen Abteilung von Sandoz. Die Bedingungen, unter denen die Forscher jener Zeit arbeiteten, unterschieden sich stark von denen, die wir heute z.B. auf dem Novartis Campus in Basel mit seinen hoch technisierten Einrichtungen finden. So bestand zum Beispiel die Chemieabteilung der damaligen Forschung aus drei Chemikern mit je einem Laboranten – alle in einem einzigen Laboratorium ohne Ventilation.

Im Jahr 1935 nahm Hofmann die Arbeiten an den Mutterkornalkaloiden wieder auf. 1938 synthetisierte er verschiedene Amid-Derivate der Lysergsäure, darunter – als 25. Substanz – das Diethylamid LSD-25. Der Stoff zeigte anfangs keine pharmakologisch interessante Eigenschaften und wurde daher nicht weiter untersucht. 1943 entschied sich Hofmann dennoch, LSD noch einmal herzustellen. Während der Laborarbeit veranlassten ihn plötzliche Unruhe und Unwohlsein, seine Arbeit abzubrechen und heimzufahren. Zu Hause angekommen hatte er bei geschlossenen Augen für etwa zwei Stunden intensive farbige Visionen. Um diesem ungewöhnlichen Erlebnis auf den Grund zu gehen, entschied er sich wenige Tage später für einen Selbstversuch, der die halluzinogene Wirkung der Alkaloide bestätigte. Hofmann selbst resümierte die Entdeckung mit den Worten: «Das LSD ist zu mir gekommen.» Seine von starken Halluzinationen begleitete Fahrradfahrt vom Labor nach Hause ging unter dem Namen «Fahrradtag» (Bicycle Day) in die Geschichte ein.

Obwohl Hofmann wegen des umstrittenen LSD nie einen Nobelpreis erhielt, war er einer der angesehensten Forscher weltweit. 2007, im Alter von 101 Jahren, wurde Hofmann von der renommierten britischen Tageszeitung «Guardian» zum grössten lebenden Genie gewählt. Kaum eine andere Entdeckung des 20. Jahrhunderts hat einen bedeutenderen Einfluss auf Wissenschaft, Gesellschaft und Kultur ausgeübt als die geheimnisvolle, unvergleichlich potente Substanz, die schon in Dosen von millionstel Gramm eine tiefgreifende Veränderung des Bewusstseins hervorruft. Die Entdeckung von LSD-25 war der Beginn der Psychopharmakologie und führte in den folgenden Jahrzehnten zum Verständnis der Biochemie der Neurotransmitter Serotonin und Dopamin.

Obwohl Firmengründer Johann Rudolf Geigy-Gemuseus schon 1758 mit «Heilmitteln aller Art» zu handeln begann, stieg das Unternehmen erst 1938 als letztes der Vorgängerunternehmen von Novartis in die pharmazeutische Forschung ein.

Ein Jahr später, 1939, konnte die Forschungsabteilung von Geigy einen grossen Erfolg feiern, wenn auch nicht im pharmazeutischen Bereich. Der Schweizer Forscher Paul Hermann Müller erkannte die insektentötende Wirkung von DDT (Dichlordiphenyltrichlorethan) und erhielt dafür 1948 den Nobelpreis für Medizin. Es war das erste Mal, dass dieser Preis an einen Nichtmediziner vergeben wurde.

Ebenfalls im Jahr 1939 machte Geigy eine andere, diesmal schmerzliche Erfahrung: Die Einführung des Mottenschutzmittels Mitin missriet aufgrund einer falschen Werbestrategie. Nach diesem Vorfall widmete Geigy der Werbung besondere Aufmerksamkeit. Das innovative Werbekonzept von René Rudin mit seinem hochwertigen Design und dem weltberühmten Geigy-Stil unterstützte in den folgenden Jahrzehnten die Verkäufe der Pharmaprodukte wesentlich.

Von 1953 bis 1964 führte Geigy mit Butazolidin den Markt der Antirheumatika an. Als 1964 ein wirksameres Konkurrenzprodukt auf den Markt kam, intensivierte Geigy die Forschung nach einem neuartigen und gut verträglichen Entzündungshemmer. Fast wäre die Entwicklung wegen Unverträglichkeiten in der Testphase jedoch eingestellt worden; erst die komplikationsfreie Einnahme des neuen Wirkstoffs Diclofenac in einem Selbstversuch des Gruppenleiters brachte die Wende. Der Weg war somit frei für den Verkaufsschlager Voltaren. Das Medikament wurde 1974 nach der Fusion von CIBA und Geigy eingeführt.

Von Ciba-Geigy und Sandoz zu Novartis

Die Zusammenarbeit mit zahlreichen Biotechnologiefirmen, die ab Mitte der 1970er-Jahre vor allem in den USA entstanden, brachte für die Basler Pharmafirmen wertvolle Erkenntnisse. Neben der Biotechnologie konnten aber auch im Bereich der Naturstoffchemie wichtige Erfolge erzielt werden. Einen Meilenstein stellt dabei sicher die Entdeckung von Sandimmun (Ciclosporin) dar. Dieses aus einem Pilz gewonnene Präparat ist in der Lage, Zellen, die in der Immunabwehr eine zentrale Rolle spielen, hoch spezifisch zu unterdrücken und somit eine Abstossungsreaktion bei der Transplantation von Organen zu verhindern. Sandoz brachte Sandimmun 1982 erstmals auf den Markt; das Medikament spielt nicht nur in der Transplantationsmedizin, sondern auch bei Autoimmunerkrankungen wie Schuppenflechte oder rheumatoider Arthritis eine wichtige Rolle.

Der Erfolg amerikanischer Forscher, die erst-mals in der Geschichte der Medizin defekte Erbsubstanz infolge Translokation von Genen als Krebsauslöser identifizieren konnten, ermutigte Ciba-Geigy Ende der 1980er-Jahre zu einem eigenen Forschungsprogramm. Die Wissenschaftler untersuchten chemisch hergestellte Substanzen, welche die Auswirkung des Genschadens gezielt hemmen können. Nach zwei Jahren Arbeit hatte Ciba-Geigy 1993 eine Substanz entwickelt, die das spezifische Eiweiss hemmt, das die chronisch-myeloische Leukämie (CML) auslöst. Dies war die Geburtsstunde von Glivec – einem Medikament, das die Vermehrung weisser Blutkörperchen zu stoppen vermag, ohne normale Zellen zu beeinträchtigen und damit den gesamten Körperhaushalt durcheinanderzubringen.

Kurz vor der Fusion mit Sandoz zu Novartis, Mitte 1996, führte Ciba-Geigy das Präparat Valsartan unter dem Markennamen Diovan im Markt ein. Die neuartige chemische Struktur ermöglichte es, den Blutdruck kontinuierlich zu senken. Zudem war das Medikament sehr gut verträglich und trug zur Verringerung kardiovaskulär bedingter Todesfälle nach einem Herzinfarkt bei. Auch heute noch sind Herz-Kreislauf-Erkrankungen wie die Hypertonie ein rasant wachsendes medizinisches Problem, das weltweit über eine Milliarde Menschen betrifft und einen Grossteil der Todesfälle in den Industrieländern verursacht. Die Diovan-Produktefamilie entwickelte sich zu einem wichtigen Umsatzträger für Novartis und erzielte alleine im Jahr 2010 einen Umsatz von über 6 Milliarden US-Dollar.

Ein neues Kapitel der Forschungsgeschichte

Mit der Reorganisation ihres weltweiten Forschungsnetzwerkes und der Gründung der Novartis Institutes for BioMedical Research (NIBR) im Jahr 2002 hat Novartis ein weiteres wichtiges Kapitel ihrer Forschungsgeschichte aufgeschlagen. Heute sind über 6000 Wissenschaftler weltweit damit beschäftigt, durch innovative Forschungsstrategien die Praxis der Medizin zu ändern. Das internationale Forschernetzwerk mit den drei Campus-Standorten Basel, Cambridge (USA) und Schanghai trägt wesentlich dazu bei, dass Novartis heute mit mehr als 138 Projekten in der Produkte-Entwicklungspipeline eine führende Rolle in der pharmazeutischen Industrie spielt und Millionen von Patienten neue Hoffnung schenken kann.