Chemie neu denken

Der Chemiker Robert Pulz war überrascht, als er erfuhr, dass seine Kolleginnen und Kollegen in dem Team, dem er 2010 bei der Immunologiegruppe von Novartis Biomedical Research in Basel beitreten sollte, begannen, an speziellen Molekülen zu arbeiten, die in der Branche einen etwas zweifelhaften Ruf hatten. Bei den fraglichen Molekülen handelte es sich um kovalente Inhibitoren, Moleküle also, die sich stärker und länger an ein Krankheitsziel binden können. Während diese Eigenschaft für Laien überzeugend klingen mag, sind solche Moleküle schwieriger herzustellen, da die Forscher sicherstellen müssen, dass diese langlebigen Verbindungen nicht an andere Proteine binden und toxische Reaktionen verursachen – eine Aufgabe, die bis dahin selten durchgeführt worden war. «Kovalente Inhibitoren waren damals, gelinde gesagt, nicht in Mode», sagt Robert Pulz, Direktor der Global Discovery Chemistry Immunology bei Novartis in Basel. «In den Anfängen konnte die blosse Erwähnung von kovalenten Inhibitoren in Kreisen der Arzneimittelentwicklung Stirnrunzeln hervorrufen», fügt er hinzu.

Unüberwindbare Hürde Als Robert Pulz zum Team stiess, arbeiteten seine Kollegen bereits seit mehreren Jahren an dem Programm. Ursprünglich versuchten sie, einen reversiblen niedermolekularen Inhibitor zu entdecken und zu entwickeln, der das Bruton-Tyrosinkinase-Protein (BTK) blockiert, einen wichtigen Regulator von B-Zellen sowie anderer Immunzellen wie Mastzellen bei Allergien und Urtikaria. Zu dieser Zeit konzentrierte sich das interne Team auf BTK-Inhibitoren für Autoimmun- und Allergieerkrankungen, darunter rheumatoide Arthritis, chronische spontane Urtikaria und Multiple Sklerose – Bereiche, in denen Novartis über umfangreiche Erfahrung verfügte. Parallel dazu suchten mehrere externe Unternehmen nach BTK-Inhibitoren für Krebspatienten, die an B-Zell-Lymphomen litten. «Anfangs verfolgten wir Erkenntnisse aus der externen Literatur, die darauf hindeuteten, dass BTK-Inhibitoren bei entzündlichen Erkrankungen eine gute Wirksamkeit zeigen», sagt Bruno Cenni, Executive Director im Bereich Biologie in der Immunologieabteilung von Novartis Biomedical Research, der Teil der frühen Forschungsgruppe war, die das Projekt 2007 ins Leben gerufen hatte. «Wir arbeiteten an verschiedenen Serien reversibler Inhibitoren, die jeweils auf unterschiedlichen Strukturen mit eigenen Eigenschaften basierten», so Cenni. «In der Anfangsphase verfolgt man mehrere Ideen parallel, um die vielversprechendste zu identifizieren. Allerdings hatten wir ursprünglich überhaupt nicht vor, mit kovalenten Inhibitoren zu arbeiten.» Das Team fand ein ideales Gerüst – eine frühe molekulare Kernstruktur – mit einem einzigartigen Bindungsmodus und klaren Selektivitätsvorteilen. Die resultierenden Verbindungen waren jedoch zu gross und lipophil, was für einen Entwicklungskandidaten nicht ideal war. «Die eigentliche Herausforderung bestand darin, alle notwendigen Eigenschaften in einem Molekül zu vereinen, was sich als äusserst schwierig erwies», erinnert sich Bruno Cenni. Führungskräfte folgen dem Team Während das Team mehrere Jahre lang hart daran arbeitete, ein Molekül zu identifizieren, das kleiner war und bessere arzneimittelähnliche Eigenschaften aufwies, hatte die allgemeine wissenschaftliche Forschung zu kovalenten Inhibitoren in der Zwischenzeit Fortschritte gemacht und diese einstmals wenig beachteten Verbindungen ins Rampenlicht gerückt. Es gab erste Hinweise darauf, dass kovalente Moleküle sicher in der Medizin eingesetzt werden können. Dies lag daran, dass Wissenschaftler die zugrunde liegende Biologie besser verstanden und Moleküle mit höherer Spezifität entwickeln konnten, die sich nur an ein ganz bestimmtes Ziel und nirgendwo anders binden. Sie konnten auch nachweisen, dass solche Inhibitoren zumindest in der Onkologie zu erfolgreichen Medikamenten werden können. Dies erwies sich als idealer Weg für Bruno Cenni und seine Kolleginnen und Kollegen. Angesichts der Hindernisse, auf die sie mit ihrem grossen reversiblen Molekül stiessen, schlug das Team vor, einen bisher ungetesteten Weg einzuschlagen: Sie wollten die Vorteile ihres reversiblen Gerüsts mit denen eines kovalenten irreversiblen Inhibitors kombinieren. Obwohl dieser Ansatz zu der Zeit ungewöhnlich war, beschlossen der inzwischen pensionierte Leiter des Bereichs Immunologie, Dhaval Patel, und der damalige Leiter der Immunologiechemie, Martin Missbach, den Vorschlag des Teams zu genehmigen, da diese einzigartige Kombination die Aussicht auf ein erstklassiges Molekül bot – ein strategisches Ziel, das Novartis in all ihren Projekten zu erreichen versucht.

Mehr noch als die Technologie war es die Bereitschaft, neue Wege zu beschreiten, die das Team dazu veranlasste, einen neuen molekularen Mechanismus im Bereich der Immunologie zu erforschen.

Kovalente Stärke Laut Bruno Cenni standen die Chancen gut, da das Team sich zunehmend mit der Idee vertraut machte, die Pharmakokinetik (PK) von der Pharmakodynamik (PD) – also das Expositionsniveau eines Medikaments und seine Aktivität im Körper – zu entkoppeln, was dem Team genügend Selbstvertrauen gab, um an einem kovalenten Inhibitor zu arbeiten. Kovalente Inhibitoren bergen zwar gewisse Risiken, haben aber überzeugende, langanhaltende Bindungseigenschaften im Vergleich zu reversiblen Inhibitoren, die nur so lange an ein Zielmolekül binden, wie die Wirkstoffkonzentration über einem bestimmten Schwellenwert liegt. Kovalente Inhibitoren wirken zunächst wie üblich durch Bindung, bilden dann aber eine dauerhafte kovalente Bindung mit dem Zielprotein. Sobald diese Bindung, die durch die gemeinsame Nutzung von Elektronen entsteht, gebildet ist, wird sie auch dann nicht aufgehoben, wenn das Medikament aus dem Blutkreislauf ausgeschieden wird. Das bedeutet, dass eine kurze und geringe Exposition möglicherweise ausreicht, wenn die Verbindung an alle relevanten Zielmoleküle im Körper binden kann. Erfolgreicher Prototyp Robert Pulz war zunächst skeptisch gegenüber dem kovalenten Konzept. Aber er begann, Vertrauen zu gewinnen, als er sich von der zugrunde liegenden Wissenschaft sowie von der Tatsache überzeugen konnte, dass die ersten kovalenten Verbindungen erfolgreich in der Onkologie eingesetzt wurden. Darüber hinaus gab ihm die hohe Selektivität der bestehenden reversiblen Verbindung die Zuversicht, dass eine potenzielle kovalente Version diese Eigenschaft ebenfalls aufweisen könnte und somit das Schicksal anderer kovalenter Inhibitoren vermeiden würde, die unspezifisch waren und zu verschiedenen unerwünschten Wirkungen führten. Da solche kovalenten Verbindungen zu diesem Zeitpunkt in der Branche jedoch noch nicht weit verbreitet waren, musste das Team alles von Grund auf neu erforschen. «Aufgrund der Neuartigkeit gab es einige Skepsis», erinnert sich Robert Pulz. «Aber wir haben nie aufgegeben, weil wir das Gefühl hatten, die Wissenschaft werde uns in die richtige Richtung führen.» Das Glück war denn auch auf ihrer Seite. Bereits 2010, als das Team mit der Arbeit an der kovalenten Verbindung begann, gelang es ihnen, ein irreversibles Gerüst mit hoher Spezifität zu schaffen. «Der erste Prototyp tat genau das, was er tun sollte – das kommt selten vor», erinnert sich Robert Pulz. Herausforderungen tauchen auf Der anfängliche Erfolg in den In-vitro-Tests stiess jedoch bald auf eine Hürde in den anschliessenden In-vivo-Studien, was den Forschern ziemliche Kopfschmerzen bereitete. Das Chemieteam, darunter Daniela Angst, François Gessier und Anna Vulpetti, hatte den ursprünglichen Ausgangspunkt bereits deutlich verbessert. Sie hatten die Wirksamkeit des Moleküls erhöht und seine Selektivität weiter verfeinert. Als sie die Verbindung jedoch an Tieren testeten, zeigte das Molekül keine messbare Wirkung. «Das Problem lag nicht in der Fähigkeit des Moleküls, an BTK zu binden, sondern darin, wie schnell es aus den Tieren ausgeschieden wurde», erklärt Robert Pulz. «Wir haben nicht ganz verstanden, warum sich das Molekül in Tierversuchen so verhielt», fügt er hinzu. «Also fragten wir uns: Was können wir tun, wenn das Konzept stark ist, aber die Chemie nicht funktioniert?» Die Antwort lautete Diversifizierung: Die Chemiker begannen, neue Varianten der Verbindung zu entwickeln, die den gewünschten Effekt erzielten. Das Team behielt die wichtigsten Eigenschaften – kovalente Bindung und hohe Selektivität – bei, begann jedoch, die chemische Struktur auf verschiedene Weise zu modifizieren. Letztendlich machte eine spezifische Änderung am Gerüst den entscheidenden Unterschied. «Das war unser Aha-Erlebnis», erinnert sich Robert Pulz.

Überzeugungskraft und wissenschaftliche Daten Das Team durchlebte mehrere entscheidende Momente – während der langen Entdeckungsphase stand das Projekt mindestens zweimal kurz vor der Einstellung –, musste sich aber auch gegen anhaltende Skepsis wehren und starke wissenschaftliche Argumente für seine Sache vorbringen. «Es war eine herausfordernde Zeit, die viel Überzeugungsarbeit und interne Abstimmung erforderte. Ich scherze oft, dass 50 Prozent meiner Arbeit nichts mit Wissenschaft zu tun hatten – es ging darum, die Leute davon zu überzeugen, dass dieses Programm Sinn machte», verrät Robert Pulz. Sein Kollege Bruno Cenni stimmt ihm zu: «Wir mussten uns bei vielen Teams stark dafür einsetzen, um dieses Risiko zu rechtfertigen. Die Zweifel erreichten ihren Höhepunkt, als die Formulierung noch nicht stabil war, und die Bedenken tauchten erneut auf, als wir uns gerade auf Phase I zubewegten.» Der Trick, der Bruno Cenni, Robert Pulz und dem Team schliesslich half, die letzten Skeptiker zu überzeugen, kam von ihren Kollegen aus dem Bereich Technical Research and Development, die eine neue Methode zur Formulierung des Wirkstoffs entwickelten. Durch das Zermahlen des Wirkstoffs in sehr kleine Partikel konnten sie schliesslich die Gesamtoberfläche vergrössern und so die Exposition des Medikaments im Körper verbessern. «Als wir in Tierversuchen eine saubere Toxikologie nachweisen und in Phase I die Sicherheitsbedenken ausräumen konnten, legten sich diese Bedenken schliesslich», so Bruno Cenni. Der Rest ist, wie man so schön sagt, Geschichte. Heirate deinen Biologen «Für mich persönlich war es ein wichtiger Meilenstein – das erste Programm, an dem ich gearbeitet habe, das es bis in die Klinik geschafft hat», sagt Robert Pulz. «Ja, es gab Herausforderungen. Aber diese Verbindung hat jede einzelne davon gemeistert. Ich bin immer noch erstaunt und unglaublich stolz. Denn was das Team hier erreicht hat, ist aussergewöhnlich. Es ist die Art von Ergebnis, die man sich erhofft, aber selten sieht.» Für Robert Pulz war auch die Zusammenarbeit mit Bruno Cenni aus dem Biologieteam ein wichtiger Faktor. «Ein ehemaliger GDC-Leiter sagte einmal zu uns Chemikern: ‹Heiratet euren Biologen, das ist die wichtigste Partnerschaft, die ihr jemals eingehen werdet.› Nun, ich habe Bruno nicht geheiratet», sagt Robert Pulz lachend, «aber unsere Zusammenarbeit basierte auf absolutem Vertrauen, Offenheit und gegenseitigem Respekt.» Bruno Cenni stimmt zu: «Egal, wie schwierig es wissenschaftlich wurde, wir hatten nie Probleme bei der Zusammenarbeit. Wir haben uns auf eine Strategie geeinigt, gemeinsam Entscheidungen getroffen und immer am gleichen Strang gezogen. Diese Beziehung war also durchaus ein entscheidender Punkt.» Für beide Wissenschaftler wie auch für den Rest des Teams hat sich ihre lange und harte Arbeit nicht nur dadurch ausgezahlt, dass das Präparat nun zur Behandlung einer Hautkrankheit zugelassen ist. Das innovative Molekül könnte sich auch in anderen immunologischen Bereichen wie Lebensmittelallergien und der Multiplen Sklerose als vorteilhaft erweisen, wo derzeit Studien durchgeführt werden. «Es ist der Traum eines jeden Forschers, an etwas zu arbeiten, das das Leben der Menschen verändern kann. So oft führen unsere Projekte zu nichts, und wir müssen von vorne beginnen. Zu sehen, wie die eigene Arbeit Patienten hilft, ist mehr als befriedigend und rechtfertigt all die harte Arbeit», sinniert Bruno Cenni. «Die Tatsache, dass es sich um einen hochinnovativen Wirkstoff handelt, der der erste und beste seiner Klasse ist, ist für uns alle umso befriedigender.»

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Forschung Mut, grösser zu denken. Chemie neu denken Text Goran Mijuk. Fotos Annick Ramp. Seit mehr als einem Jahrhundert arbeiten Wissenschaftler mit niedermolekularen Wirkstoffen. Das bedeutet jedoch nicht, dass der Innovationsprozess ins Stocken geraten ist. Ganz im Gegenteil. Die Forscher von Novartis haben den mutigen Schritt gewagt, Wirkstoffe zu untersuchen, die jahrzehntelang aufgrund ihres vermeintlichen Nebenwirkungsrisikos ausser Acht gelassen wurden. Mut und der Wunsch, die Medizin zu revolutionieren, gaben ihnen die Ausdauer, schwierige wissenschaftliche Herausforderungen zu meistern und Patienten mit verschiedenen immunologischen Erkrankungen eine neue Behandlungsmöglichkeit zu bieten.

«Die blosse Erwähnung von kovalenten Inhibitoren in Kreisen der Arzneimittelentwicklung konnte Stirnrunzeln hervorrufen.» Robert Pulz

«Zu sehen, wie die eigene Arbeit Patienten hilft, ist mehr als befriedigend und rechtfertigt all die harte Arbeit.» Bruno Cenni