Die Magie der perfekten Geometrie

Daniela Angst erinnert sich noch lebhaft an die Momente der Aufregung, bevor sie die E-Mails mit den Testergebnissen der Moleküle öffnete, an denen sie und das Team von Medizinchemikern bei Novartis Biomedical Research in Basel gearbeitet hatten, um ein neuartiges Medikament zu entwickeln, das sowohl wirksam als auch schonend für die Patienten ist. «Ich erinnere mich, wie wir Woche um Woche gespannt auf die neuesten Ergebnisse warteten», erzählte Daniela Angst uns vom live-Magazin im Frühjahr 2025. «Der aufregendste Moment war, herauszufinden, wie gut die neue Verbindung an das Zielmolekül bindet. Die entscheidende Frage für uns war: Funktioniert es? Oder doch nicht? Wir massen den Prozentsatz der Bindung unserer Moleküle an das Zielmolekül; je höher der Prozentsatz, desto besser.» Angst und ihre Kollegen hatten bereits seit mehreren Jahren an den Verbindungen gearbeitet – Pionierarbeit in einem Bereich, den Novartis zuvor noch nie in Angriff genommen hatte. Sie wollten ein kovalentes Molekül entwickeln, das die Bruton-Tyrosinkinase (BTK) hemmt, die als potenzielles Zielmolekül in der Immunologie identifiziert worden war und zur Behandlung von Hauterkrankungen bis hin zu Multipler Sklerose eingesetzt werden kann.

Der von den Novartis-Forscherinnen und -Forschern bis zu diesem Zeitpunkt zurückgelegte Weg war bereits lang. Schon 2007 hatte das Team mit der Entwicklung eines reversiblen Moleküls zur BTK-Blockierung begonnen. Es hatte zwar einige starke Eigenschaften, war aufgrund seiner wasserabweisenden Eigenschaften als Kandidat für die Arzneimittelentwicklung jedoch ungeeignet. «Wir hatten wunderschöne Moleküle, sehr wirksame, sehr selektive, mit einem sehr spezifischen Bindungsmodus», erinnert sich François Gessier, der in der Anfangsphase des Projekts mit der Arbeit begann. «Aber diese Moleküle waren zu wasserabweisend und zu gross, um zu echten Medikamenten verarbeitet zu werden.»

Ein ungetesteter Weg Das Team um Bruno Cenni und Robert Pulz unter der Leitung von Martin Missbach und René Hersperger beschloss deshalb 2010, einen neuen Weg einzuschlagen und sich auf einen kovalenten Binder zu konzentrieren, statt am Molekül selbst weiterzuarbeiten, einer Verbindung, die reversibel an BTK bindet. Mit diesem Ansatz hoffte das Team, einige der starken Eigenschaften des Moleküls nutzen und die schwachen vermeiden zu können. «Die Idee bestand darin, das Molekül zu dekonstruieren, um seine Eigenschaften zu verbessern, und dann den Wirkungsverlust durch die Einführung einer kovalenten Bindung auszugleichen», erklärt Daniela Angst. «Wir hatten diesen hervorragenden Kern, aber die Moleküle waren zu gross. Die kovalente Bindung bot uns eine Möglichkeit, das Molekül zu verkleinern und seine Stärke zu erhalten.» Auf dem Papier klang die Entwicklung eines kovalenten Inhibitors zwar überzeugend, aber sie war mit einigen Risiken verbunden: Nicht nur hatte Novartis noch nie ausserhalb der Onkologie an solchen Molekülen gearbeitet, vielmehr ist die potenzielle Stärke kovalenter Inhibitoren, nämlich ihre starken Bindungseigenschaften, gleichzeitig auch ihre grösste Schwäche. Ist ein kovalentes Molekül nicht spezifisch genug, besteht die Gefahr, dass es sich an anderen Stellen als den gewünschten im Körper anlagert und Nebenwirkungen verursacht. «Kovalente Inhibitoren ausserhalb der Onkologie waren damals noch ein Tabu», erinnert sich François Gessier. «Wir mussten begründen, warum wir diesen Weg einschlugen.» Das Team war jedoch zuversichtlich, auf ein kovalentes Molekül hinarbeiten zu können, da ihre ursprüngliche reversible Verbindung über die erforderliche Eigenschaft verfügte, nämlich eine hohe Spezifität. Das bedeutete auch, dass das potenzielle Risiko, das Molekül könnte an andere Stellen ausserhalb des BTK-Ziels binden, relativ gering war. Die Intuition der Forscherinnen und Forscher erwies sich als richtig. Bereits ihr erster Prototyp funktionierte, betont François Gessier. «Das ist ziemlich selten, und wir hatten sicherlich grosses Glück.»

Die richtige Balance finden Doch trotz des anfänglich erfolgreichen Prototyps als Proof-of-Concept, der für grosse Begeisterung sorgte, stand das Team vor grossen Herausforderungen: Die Verbindung wurde in den anschliessenden In-vivo-Tierversuchen zu schnell ausgewaschen. «Es war frustrierend. Die Chemie funktionierte auf dem Papier und in vitro, aber nicht bei Tieren. Diese Kluft zwischen Labor und Biologie war schwer zu überbrücken», sagt Daniela Angst. Es folgten Jahre harter Arbeit, in denen die Leute des Teams verschiedene Arten von Molekülen entwickelten. Sie gingen vom ursprünglichen Gerüst aus, verwarfen dieses Konstrukt aber bald, arbeiteten an verschiedenen Strukturen und konzentrierten sich unter anderem auf eine Vielzahl von Exit-Vektoren. «Wir wussten, dass wir einen grossartigen, sehr selektiven Kern hatten, mussten allerdings den richtigen Ausgangsvektor finden, um das Cystein zu erreichen, also den Teil der BTK-Kinase, den wir anvisierten», erläutert Anna Vulpetti, eine erfahrene Modelliererin, die mit Angst und Gessier an der Verfeinerung des Moleküls arbeitete. «Die Verbindung muss das Ziel mit der richtigen Geometrie und der richtigen Reaktivität erreichen – nicht zu schnell und nicht zu langsam. Diese Balance ist das Geheimnis», fasst sie die Reise zusammen, auf die sich das Team begeben hatte. Bis diese Magie erreicht war, habe es Jahre gedauert, sagt Angst und erinnert sich an alle möglichen Ideen, die das Team ausprobierte, um sein Ziel zu erreichen. «Wir haben viel Zeit damit verbracht, zu optimieren, wo und wie der «Sprengkopf» anzubringen war. Er musste reaktiv genug sein, um sich zu binden, aber nicht so reaktiv, dass er im Körper verschwindet, bevor er die Bindungsstelle erreicht.»

Anna Vulpetti im Treppenhaus des Gebäudes Banting 1 während einer kurzen Pause von ihrer Arbeit am Bildschirm, wo sie die chemischen Eigenschaften von Molekülen analysiert.

Stärker als ein Magnet Dies war die Zeit, in der Daniela Angst gespannt auf die Ergebnisse der In-vivo-Tests wartete, die lange nicht das erhoffte Ergebnis lieferten. Nach etwa zwei Jahren gelang dem Team dann ein Durchbruch. «Als wir die richtige Balance zwischen Wirksamkeit, Stabilität und Selektivität gefunden hatten, wussten wir, dass wir etwas Echtes hatten.» Was das Team erreicht hatte, erläutert Angst so: «Unser Sprengkopf hatte nun einen reaktiven Teil, der darauf ausgelegt ist, eine bestimmte Aminosäure im Zielprotein zu finden, in diesem Fall Cystein. Kommt das Medikament nah genug heran, reagiert der Sprengkopf mit dem Cystein und bildet eine kovalente Bindung, also eine starke, dauerhafte Verbindung.» Um es sich besser vorzustellen, kann man sagen, sie sei stärker als ein Magnet. Diese Bindung entsteht zwischen einem Schwefelatom aus dem Cystein und einem Kohlenstoffatom aus dem Wirkstoff. Die Verbindung bleibt aktiv, bis das BTK-Enzym auf natürliche Weise im Körper zerfällt. Dies hat für die Patienten den positiven Effekt, dass das Medikament in geringeren Dosen verabreicht werden kann als herkömmliche reversible Moleküle, mit denen das Team Jahre zuvor begonnen hatte. Nachdem das Molekül gefunden war, arbeitete das Team weiter an anderen Molekülen. Es war bestrebt, eine noch effizientere Verbindung herzustellen, die eine hohe Belegungsrate bei gleichzeitig sehr geringer Exposition im Blutkreislauf aufweisen würde. Im Lauf der Arbeit wurde jedoch klar, dass das ursprünglich gefundene Molekül die richtige Geometrie hatte, um zu einem Medikament weiterentwickelt zu werden – eine Leistung, die im Durchschnitt nur bei einem von 10 000 Versuchen gelingt. Für die vielen tausend Forscherinnen und Forscher bei Novartis ist dies auch heute noch ein aussergewöhnliches Ereignis, auch wenn das Unternehmen, das seit 1996 mehr als 40 neue molekulare Wirkstoffe entwickelt hat, zu den innovativsten und produktivsten der Branche gehört.

Einmalige Erfahrung Für Daniela Angst und ihre Kollegen war die Arbeit an einem kovalenten Inhibitor eine einzigartige Erfahrung. «Ich erinnere mich, dass ich es sehr spannend fand, an einem solchen Projekt zu arbeiten, da ich zuvor noch nie an einem kovalenten Projekt gearbeitet hatte. Auch die Möglichkeit, das Ziel über einen längeren Zeitraum zu blockieren, ohne dass das Medikament im Blutkreislauf vorhanden ist, fand ich grossartig. Ich hielt das für eine wirklich gute Idee und war damals ziemlich begeistert», erinnert sie sich an die Anfangsjahre des Projekts. Als es dem Team schliesslich gelang, einen kovalenten Wirkstoff zu entwickeln, der auch in klinischen Studien grosses Potenzial zeigte, war die Begeisterung riesig. «Allein zu wissen, dass jemand dieses Medikament würde einnehmen können, um ein besseres Leben zu führen – das ist es doch, was ich in meinem Berufsleben erreichen wollte. Mehr will ich nicht», sagt François Gessier und fügt hinzu, dass er zum ersten Mal an einer Verbindung arbeiten konnte, die es bis in die Klinik geschafft hat. «Das ist ein seltenes und besonderes Gefühl.» Auch Anna Vulpetti schätzt diesen Moment sehr: «Zu sehen, wie etwas die Phasen I, II und III durchläuft, ist äusserst befriedigend. Deshalb machen wir diesen Job. Natürlich gibt es auch die wissenschaftliche Befriedigung. Aber die wahre Freude kommt, wenn man weiss, dass das eigene Molekül jemandem wird helfen können. Das ist das Ziel, auf das wir hinarbeiten.» Für Angst, eine Wissenschaftlerin durch und durch, stehen Patienten vielleicht nicht immer im Vordergrund, wenn sie im Labor arbeitet, sich auf technische Details konzentriert und versucht, komplizierte Rätsel zu lösen, die noch niemand zuvor zu entschlüsseln versucht hat. Aber wenn sie die Möglichkeit hat, mit der Öffentlichkeit in Kontakt zu treten und die Früchte ihrer Arbeit zu sehen, verwandelt sich die Magie der Wissenschaft in die Magie menschlicher Emotionen. «Letztes Jahr hielt ich einen Vortrag, der sich hauptsächlich mit der Arzneimittelforschung befasste. Am Ende stellte ich auch die eben veröffentlichten Ergebnisse der Phase-II-Studie vor. Nach dem Vortrag kam ein Zuhörer auf mich zu und sagte: ‹Das ist so spannend, wann wird das Medikament verfügbar sein? Mein Partner leidet an einer Hautkrankheit, und ich würde gerne mehr darüber erfahren.› In diesem Moment wurde mir klar: Das, woran wir jahrelang gearbeitet haben, könnte Menschen wirklich helfen. Ein enorm starkes Gefühl!»

Forschung Teamarbeit. Die Magie der perfekten Geometrie Text Goran Mijuk. Fotos Annick Ramp. Videos Stevie Michelsen. Die Entwicklung neuartiger Moleküle, die mit relevanten biologischen Zielstrukturen interagieren können, gehört zum Arbeitsalltag von Medizinchemikern. Diese Routinearbeit verwandelt sich jedoch in ein magisches, aussergewöhnliches Erlebnis, sobald Forscher die perfekte Geometrie finden, die im Körper der Patienten bisher Unerreichtes bewirkt. Dies gilt umso mehr, wenn die chemische Struktur Teil einer neuartigen Molekülklasse ist.

«Ich erinnere mich, wie wir Woche um Woche gespannt auf die neuesten Ergebnisse warteten.» Daniela Angst

«Wir mussten begründen, warum wir diesen Weg einschlugen.» François Gessier

Laborarbeit mit Francois Gessier.