Die Suche nach sicheren Medikamenten mit niedriger Dosierung

Seit Anfang der 2000er-Jahre erforschen Wissenschaftler bei Novartis den therapeutischen Nutzen kovalenter Wirkstoffe in zielgerichteten Projekten zur Wirkstoffforschung. Diese leistungsstarken und permanenten Proteinmodifikatoren können hochwirksam sein. Der gezielte Einsatz dieser Molekülklasse war aufgrund von Sicherheitsbedenken jedoch lange Zeit eingeschränkt – Sicherheitsbedenken, die oft als Zurückhaltung der Wirkstoffforschungsteams interpretiert wurden, sie in ihre Projektstrategie einzubeziehen. Das Interesse an diesem Bereich wurde jedoch wieder geweckt, als eine Veröffentlichung aus dem Labor von Ben Cravatt am Scripps Research Institute in Kalifornien das Potenzial dieser lange Zeit umstrittenen Molekülklasse hervorhob. Obwohl sich die Forschung zunächst lediglich auf ihre Verwendung als Screening-Tools konzentrierte, hatten die Ergebnisse weitreichende Auswirkungen auf den Bereich der medizinischen Chemie. «Die gesamte Branche erhielt durch diese Veröffentlichung einen Schub», sagt Jeffrey McKenna, langjähriger Medizinchemiker und Spezialist für Molekülbibliotheken bei Novartis Biomedical Research. «Das Interesse innerhalb des Unternehmens war seit etwa einem Jahrzehnt gewachsen, und dieser Artikel zeigte, dass dieser Ansatz einen technologischen Fortschritt darstellte, der für Novartis eine notwendige strategische Ergänzung sein würde.» McKenna und seine Kollegen reagierten schnell und entwickelten eine spezielle Screening-Bibliothek, die ausschliesslich aus kovalenten Molekülen bestand und 2017 von Novartis genehmigt wurde. Ausgehend von den rund 2000 kovalenten Molekülen, die bereits Teil der gesamten Screening-Bibliothek des Unternehmens waren, haben McKenna und seine Kollegen diese spezialisierte Bibliothek seitdem auf über 15 000 Verbindungen erweitert. McKenna baut sie weiterhin um etwa 1000 Moleküle pro Jahr aus.

Ausgehend von den rund 2000 kovalenten Molekülen, die bereits Teil der gesamten Screening-Bibliothek des Unternehmens waren, haben McKenna und seine Kollegen diese spezialisierte Bibliothek seitdem auf über 15 000 Verbindungen erweitert. McKenna baut sie weiterhin um etwa 1000 Moleküle pro Jahr aus.

Können Sie uns etwas über Ihren eigenen Hintergrund erzählen und wie Sie zu diesem Fachgebiet gekommen sind? Obwohl ich ursprünglich eine Karriere als Offizier bei der Armee anstrebte, veranlassten mich eine Verletzung und ein Sinneswandel dazu, meiner Leidenschaft für die Chemie zu folgen. Nach meiner ersten Berufserfahrung in der pharmazeutischen Industrie, wo ich mich auf die Synthese neuer potenzieller Wirkstoffmoleküle konzentrierte, kehrte ich an die Universität zurück, um in Oxford meinen Doktortitel in Chemie zu erwerben. Seitdem arbeite ich seit über 25 Jahren als medizinischer Chemiker, davon etwa 20 Jahre bei Novartis. Ich hatte verschiedene Positionen bei Novartis inne und habe an vier verschiedenen Standorten gearbeitet – in New Jersey in den Vereinigten Staaten, in Horsham im Vereinigten Königreich, in Cambridge, Massachusetts, und nun schliesslich in Basel. Was führte damals vor etwa 20 Jahren dazu, dass die Forscherinnen und Forscher ihre Meinung über kovalente Medikamente geändert haben? Kovalenz an sich ist nichts Neues, hat aber in den letzten zwei Jahrzehnten eine gewisse Renaissance erlebt. Historisch gesehen gibt es bereits kovalente Medikamente wie Aspirin, Penicillin und viele weitere neuere Beispiele, die einen wichtigen Bestandteil der Arzneimittel bilden, die wir alle regelmässig verwenden. Nicht allgemein bekannt ist jedoch, dass diese oft zufällig entdeckt und sicherlich nicht absichtlich entwickelt wurden. Seit Anfang der 2000er-Jahre kam es zu zahlreichen technologischen Innovationen in den Bereichen Molekularbiologie, Proteinwissenschaft, Massenspektroskopie und Screening-Technologien, die der Arzneimittelforschung insgesamt völlig neue Wege eröffneten. Zum ersten Mal verfügte die Branche über die Ressourcen, um Wechselwirkungen zwischen Medikamenten und Proteinen auf atomarer Ebene zu untersuchen. Dies war ein grosser Vorteil für nicht kovalente Medikamente, die die meiste Aufmerksamkeit erhielten. Aber die neuen Werkzeuge waren ebenso nützlich für die Entwicklung kovalenter Medikamente, und auch in diesem Bereich kam Bewegung in die Sache. Welche Entwicklungen führten zur Schaffung einer speziellen Bibliothek für kovalente Moleküle bei Novartis? Für mich begann alles mit der 2016 erfolgten Veröffentlichung einer Studie aus dem Labor von Ben Cravatt am Scripps Research Institute in Kalifornien. Cravatts Gruppe kombinierte im Wesentlichen die Logik aus zwei Bereichen der Arzneimittelforschung zu einem einzigen neuen Ansatz. Zusammen ergaben diese beiden Ansätze eine Strategie, mit der einzigartige Bindungsstellen auf Proteinen gefunden werden konnten, die allgemein als medikamentös nicht behandelbar (undruggable) galten. Die Kovalenz war der Schlüssel zum Erfolg. Dieser Ansatz ermöglichte es, Bindungsstellen auf Proteinen zu kartieren und den Zugang zu Zielklassen zu eröffnen, die wir bisher für unerreichbar gehalten hatten. Cravatts Labor war das erste, das zeigte, dass kovalente fragmentähnliche Verbindungen ganz neue Erkenntnisse für Wirkstoffziele liefern können.

Jeffrey McKenna, Direktor bei Novartis Biomedical Research.

Was geschah als Nächstes? Ich war an der Bewertung dieser Technologie beteiligt, von der wir bei Novartis einen breiten Nutzen erwarteten, und benötigte eine Sammlung kovalenter Verbindungen als Ausgangsmaterial für das Screening. Gleichzeitig war mein Kollege Christian Markert daran interessiert, eine kovalente Bibliothek für ein internes Programm zu erstellen, an dem er arbeitete. Die beiden Projekte passten gut zusammen, und so stellten wir einen Antrag, in dem die Konvergenz dieser Interessen ein überzeugendes Argument für die Finanzierung lieferte. Für mich ergab sich daraus eine enge und kontinuierliche Zusammenarbeit mit der University of California zur Weiterentwicklung dieser chemischen Kartierungsstrategie für neue Protein-Targets. Wir entschieden uns für Berkeley, weil wir dort bereits eine Zusammenarbeit hatten und weil Dan Nomura, ein Absolvent aus dem Labor von Ben Cravatt, dort eine Gruppe für kovalente Chemoproteomik leitete. Das bedeutete auch, dass wir mit dem Aufbau einer internen kovalenten Bibliothek von Novartis beginnen konnten, mit der Absicht, diese für zahlreiche Ziele und Krankheitsbereiche zu screenen. Wie wählen Sie aus, welche Moleküle Sie der Bibliothek hinzufügen? Zunächst gab es in unserer Molekülbibliothek bereits einen kleinen Kern kovalenter Moleküle, die für frühere Projekte gekauft oder hergestellt worden waren. Als wir begannen, aktiv neue Ergänzungen für die Bibliothek zu entwerfen, zu kaufen und zu synthetisieren, wollten wir eine sinnvolle Auswahl der chemischen Vielfalt einbeziehen. Das bedeutete, dass wir eine Vielzahl von Verbindungen sortieren und auswählen mussten, um die Bibliothek zu erweitern: Die wichtigsten Kriterien waren die Molekülformen, die durch die Gerüste bestimmt werden, die Eigenschaften der Moleküle, die von den darin enthaltenen Atomarten abhängen, und schliesslich die intrinsische chemische Reaktivität der Moleküle, die insgesamt eine sinnvolle Auswahl begründeten. Können Sie das näher erläutern? Im Gegensatz zu reversiblen nicht kovalenten Inhibitoren bilden kovalente Inhibitoren durch eine chemische Reaktion dauerhafte chemische Bindungen zu ihren Zielproteinen. Es gibt eine Vielzahl potenzieller Reaktionen und Reaktionspartner, die wir strategisch in die Bibliothek aufnehmen können. In Verbindung mit dieser Gesamtidee interessierten wir uns insbesondere, aber nicht ausschliesslich, für Moleküle, die reaktive Gruppen enthalten, die von Cystein angegriffen werden können: Dabei handelt es sich um eine reaktive Aminosäure, die in den meisten unserer Proteine vorkommt. Um noch etwas wissenschaftlicher zu werden: Warum ist Cystein so wichtig? Cystein kommt in unserem Proteom nur selten vor – es macht nur zwei bis drei Prozent aller Aminosäuren in unseren Proteinen aus. Es steuert zahlreiche zelluläre Prozesse und ist eine der reaktivsten Aminosäuren unter natürlichen Bedingungen in unserem Körper. Wir haben die Bibliothek so konzipiert, dass sie eine grosse Anzahl von Molekülen mit «Sprengköpfen» enthält, die potenziell eine Bindung mit Cystein eingehen können. Es gibt eine Handvoll anderer Aminosäuren, die ebenfalls reaktiv sind und die wir bei Bedarf nutzen können. Der grösste Teil der Bibliothek ist potenziellen Cysteinbindern gewidmet, aber wir haben auch kovalente Moleküle aufgenommen, die mit diesen anderen Aminosäuren kompatibel sind. Wie wurden Sicherheitsaspekte bei der Gestaltung der kovalenten Bibliothek berücksichtigt? Mit der Zeit und dank unserer Erfahrung haben wir eine Reihe von Tests entwickelt, die uns helfen, die Toxizitätsrisiken von Molekülen zu umgehen, die einfach zu reaktiv sind. Eine hyperreaktive Verbindung kann bedeuten, dass ein Molekül nicht spezifisch genug an bestimmte Proteine bindet oder dass ein Molekül so reaktiv ist, dass es in einem biologischen System nicht lange genug überlebt, um das anvisierte Proteinziel zu erreichen. Wenn wir neue kovalente Moleküle als potenzielle Ergänzungen für die Bibliothek in Betracht ziehen, verwenden wir diese Reihe von Standardtests, um die Reaktivität des Moleküls zu profilieren. Wenn sich das Molekül als zu reaktiv herausstellt, lehnen wir es ab. Die Zusammenarbeit mit der University of California, Berkeley, war von Anfang an von zentraler Bedeutung für diese Bemühungen. Können Sie mehr über diese laufende Zusammenarbeit erzählen? Das Potenzial kovalenter Moleküle, neue bindungsfähige Stellen auf Proteinen zu finden, hat das gesamte Fachgebiet und die Technologie enorm vorangebracht. Durch unsere Zusammenarbeit mit Berkeley konnte Novartis die modernsten explorativen Entwicklungen in dieser Technologie unterstützen und übernehmen. Mit ihrer Hilfe haben wir mehrere einzigartige Modalitäten entdeckt, von denen wir nicht gedacht hätten, dass sie mit einem kovalenten Ansatz kompatibel sind. Dies hat zusätzlich interessante Erkenntnisse und verschiedene Ideen hervorgebracht, die wir kontinuierlich überprüfen und auf einzigartige Weise anwenden möchten, um Projekte und das Portfolio von Novartis zu verbessern. Was glauben Sie, wie sieht die Zukunft für kovalente Medikamente aus? Eines der grössten Potenziale dürfte in der Möglichkeit liegen, Proteine und Proteinklassen anzusprechen, die wir mit herkömmlichen Methoden bisher nicht erreichen konnten. Diese neuen Bereiche dürften zudem das perfekte Szenario für den Einsatz kovalenter Medikamente abgeben, nämlich die Dosierungshäufigkeit von der Wirkungsdauer der Wirkstoffe zu trennen, und dies bei sehr niedrigen Dosierungen dieser Medikamente. Dies gilt gleichermassen für traditionellere Ziele, bei denen niedrige Dosierungen und hohe Spezifitäten erforderlich sind. Einfach ausgedrückt haben kovalente Medikamente den Vorteil, dass sie nur einmal auf ihr Ziel einwirken müssen: Nachdem das Medikament mit dem Protein reagiert hat, bleibt es sozusagen an Ort und Stelle. Danach muss keine weitere Dosis verabreicht werden, bis das Protein selbst aus dem Körper ausgeschieden und an seiner Stelle ein neues Protein resynthetisiert wurde. Die Resynthese-Rate des Zielproteins ist ein entscheidender Faktor für den Einsatz von Kovalenz in der Arzneimittelforschung. Diese Strategie der minimalen Dosierung in Kombination mit der hohen Spezifität, die wir in diese Moleküle einbauen können, bietet die einzigartige Möglichkeit, hochsichere und wirksame Arzneimittel für Therapiebereiche mit hohem ungedecktem Bedarf zu entwickeln.

Forschung Potenziale ausschöpfen. Die Suche nach sicheren Medikamenten mit niedriger Dosierung Interview K.E.D. Coan. Fotos Annick Ramp. Interview mit Jeffrey McKenna, Direktor bei Novartis Biomedical Research.