Ein goldener Mittelweg zwischen Wissenschaft und Industrie

Bence György bereut es nicht, die grossstädtische und geschäftige akademische Welt von Boston für die Beschaulichkeit Basels und die Übersichtlichkeit des Instituts für molekulare und klinische Ophthalmologie Basel (IOB) eingetauscht zu haben, das sich in einem ehemaligen Ciba-Geigy-Forschungsgebäude in einem Industriequartier am Rheinufer befindet. Denn genau das wollte György. Nach seinem Studium der Medizin und Molekulargenetik an der Semmelweis-Universität in Budapest und Postdoc-Aufenthalten an der Harvard Medical School sowie am Massachusetts General Hospital war er mit der akademischen Welt bestens vertraut, was ihre Möglichkeiten, aber auch ihre Grenzen anbelangt.

Bence György.

Er suchte einen Ort, an dem er seine Expertise in der Gentherapie einbringen und an Forschungsprojekten arbeiten konnte, die sich möglicherweise in Therapien umsetzen liessen. Er strebte weder eine Karriere im akademischen Elfenbeinturm noch die hektische Betriebsamkeit eines Biotech-Start-ups an – Wege, die er in Boston problemlos hätte einschlagen können. «In den USA wird die Translation von Technologien in Therapien oftmals in kleinen Unternehmen realisiert, die wirtschaftlich nicht unabhängig sind und ihre Experimente eilig vorantreiben, um die Anleger zufriedenzustellen», erzählt György bei unserem Treffen im Spätfrühling 2024 am IOB. «Die akademische Welt hingegen, die sich an Grundprinzipien orientiert und dem ständigen Druck ausgesetzt ist, Fördermittel zu beschaffen und Publikationen herauszugeben, ist für gross angelegte, zielgerichtete Projekte ungeeignet, da diese den klassischen akademischen Rahmen und die vorgegebenen Budgets sprengen würden. Ich suchte also nach einem dritten Weg.» Als ihm Botond Roska einen Platz im IOB anbot, öffnete sich dieser neue Weg deutlich vor seinen Augen. «Als ich mit Botond in Basel über meine Pläne sprach, bestätigte sich, dass das IOB mit seinen akademischen Freiheiten und seiner Ausstattung für strukturierte, zielgerichtete translationale Programme ein idealer Ort für mich war», so György.

Zudem war ihm wichtig, dass das 2017 von Novartis, der Universität Basel und dem Universitätsspital Basel gegründete Institut eng mit Leuten aus der Klinik zusammenarbeitet. «Darüber hinaus war der Austausch des Instituts mit Ärzten und Patienten ein weiterer entscheidender Aspekt für die von mir angestrebte translationale Arbeit, die mich nach Basel zog», ergänzt György. Das richtige Modell Das erste Forschungsprojekt von György am IOB befasste sich mit Optogenetik. Auf diesem Gebiet hatte Roska ein Jahrzehnt zuvor wichtige Fortschritte erzielt, als er feststellte, dass Patienten mit Retinitis pigmentosa, einer erblichen Augenerkrankung, welche die lichtempfindliche Netzhaut angreift und zur Erblindung führt, von einer Gentherapie-Intervention profitieren könnten – Ergebnisse, die er in einem Artikel in der Zeitschrift Science publiziert hatte. Roska hatte gezeigt, dass er Zapfen-Fotorezeptorzellen durch genetische Veränderungen zur Bildung lichtempfindlicher Proteine anregen und die Sehkraft von Mäusen wiederherstellen konnte. Zwar waren die Ergebnisse in der frühen Forschungsphase vielversprechend, aber György musste nun eine beim Menschen wirksame Therapie entwickeln. Doch die frühe Forschung an Mäusen, die Roska vorangetrieben hatte, sollte bald in eine Sackgasse geraten. Was bei Mausmodellen funktioniert hatte, auf denen die anfängliche Forschung beruhte, funktionierte beim Menschen nicht. «Die Konstrukte, die bei der Maus sehr gut funktionierten, erbrachten auf der menschlichen Netzhaut überhaupt keine Wirkung. Im ersten Jahr war es schon erschütternd, dass wir nicht eine einzige Zelle vorweisen konnten, die exprimierte, was wir erwarteten», erinnerte sich György. Das Mausmodell diente zwar als erfolgreicher Machbarkeitsnachweis, der das Potenzial dieses Ansatzes zur Behandlung von Blindheit aufzeigte, doch zahlreiche andere Fragen blieben noch offen, die einer kreativen Lösung bedurften. Zum einen war unklar, ob die Therapie überhaupt auf die menschliche Netzhaut übertragbar ist. Zum anderen herrschte Ungewissheit, ob alle blinden Patienten von dieser Therapie profitieren können oder ob sie nur für bestimmte Patientengruppen geeignet sein würde. Optimierung, Optimierung und nochmals Optimierung Zunächst begann György mit humanen Netzhautmodellen sowie mit Netzhaut-Organoiden zu arbeiten, also netzhautähnlichen Strukturen, die mithilfe induzierter pluripotenter Stammzellen aus menschlichen Hautzellen gezüchtet werden. Bei der Erzeugung dieser Zellen in grossem Massstab spielte das IOB eine Vorreiterrolle. Die entsprechende strategische Entscheidung war für den weiteren Projektverlauf ausschlaggebend. Doch die Aufgabe gestaltete sich alles andere als einfach, da György und sein Team einen Grossteil der in Roskas Originalarbeit von 2010 beschriebenen Prozesse erneut durchführen musste. Für die Therapie musste das Team den gesamten Prozess von Grund auf neu entwickeln. Dazu gehörte die Prüfung genregulatorischer Elemente wie des Promotors – des Kontrollschalters, der die Aktivität eines bestimmten Gens einschaltet – oder das Kapsid, also die Proteinhülle eines Virus, die verwendet wird, um therapeutische Gene in menschliche Zellen einzuschleusen. Die Arbeit zur Entwicklung einer möglichen Therapie war komplex und zugleich anstrengend. György beschreibt sie zusammenfassend mit «Optimierung, Optimierung und nochmals Optimierung». «Man kann sich kaum vorstellen, wie viel iterative Optimierung notwendig war, bis wir zu einem Konstrukt kamen, das robust genug war – und mit ‹robust› meine ich nicht für eine wissenschaftliche Publikation, sondern für eine klinische Therapie.» Ein wichtiger Durchbruch gelang György und seinem Team, als sie nicht nur Roskas ursprünglichen Machbarkeitsnachweis in menschlichen Netzhäuten und Netzhaut-Organoiden replizierten, sondern auch eine neue Methode entwickelten, die eine funktionelle Bewertung optogenetischer Instrumente in menschlichen Netzhaut-Explantaten ermöglichte. Hierfür entwickelten sie ein massgeschneidertes Elektroden-Array-System zur Erkennung, ob die optogenetische Gentherapie die elektrische Aktivität der menschlichen Netzhaut reaktiviert hatte. «Die Messung der Ganglienzellen hat uns eine funktionelle Auslesung ermöglicht», führt György aus. Einfach erklärt: Als das Team die menschliche Netzhaut mit Licht stimulierte, wurden die Ganglienzellen, also die Brückenneuronen, die den retinalen Eingang mit den visuellen Verarbeitungszentren verbinden, aktiviert, ähnlich wie bei einem normalen Auge. «Das war für uns der Durchbruch.» Klinische Expertise Aber das Ende war damit noch nicht erreicht. Um die Therapie so effizient wie möglich zu gestalten, entschied sich György zudem frühzeitig für eine Stratifizierung der Patienten und nahm den Augenarzt und Doktoranden Lucas Janeschitz-Kriegl von der Augenklinik des Universitätsspitals in sein Team auf, um herauszufinden, welche Patientinnen und Patienten am meisten von der Therapie profitieren würden. Dazu sammelte das Team Augenscans und funktionelle Daten blinder Patientinnen und Patienten aus aller Welt, darunter von Zentren aus Pittsburgh, Budapest, Miami und London. Damit ist die Studie eine der grössten Querschnittsstudien der Welt. Das Team, so Janeschitz-Kriegl, nutzte künstliche Intelligenz, um die Daten auszuwerten und die Anzahl der anvisierbaren Zapfen in der Netzhaut zu bestimmen. Die Netzhaut besteht aus zwei Arten von Fotorezeptoren: Stäbchen und Zapfen. Die Stäbchen sind für das Sehen bei schwachem Licht und die Zapfen für das hochauflösende Farbsehen zuständig. Der lichtempfindliche Teil dieser Fotorezeptoren ist das sogenannte Aussensegment, ein Teil der Zellen, der wie eine Antenne funktioniert. Das Aussensegment enthält die für die Lichtdetektion kritischen Proteine. Sowohl bei erblichen Netzhauterkrankungen als auch bei altersabhängiger Makuladegeneration degenerieren die Stäbchen-Fotorezeptoren. Bei manchen Patienten degenerieren die Zapfenzellkörper jedoch nicht, obwohl ihre Zapfen-Fotorezeptoren die Aussensegmente verlieren. Mit anderen Worten: Die Zapfen «ruhen». Wie häufig diese ruhenden Zapfen bei blinden Patientinnen und Patienten vorkommen, war vor der Studie völlig unbekannt. Es ist aber von entscheidender Bedeutung, wenn es um Therapien zur Wiederherstellung des Sehvermögens geht, die auf diese Zellen abzielen. «In dieser Therapie soll die Sehkraft in den besagten ruhenden Zapfen-Fotorezeptoren durch die Abgabe eines lichtempfindlichen Proteins mithilfe eines viralen Vektors wiederhergestellt werden. Deshalb wollten wir Patientinnen und Patienten mit anvisierbaren Zapfen finden», erklärt Janeschitz-Kriegl. «Zu unserer Überraschung stellte sich heraus, dass zwei Drittel der blinden Patientinnen und Patienten immer noch ruhende, nicht funktionierende Zapfen-Fotorezeptoren besitzen.»

Lucas Janeschitz-Kriegl.

Dies bedeutete, dass die Therapie einer potenziell grossen Anzahl von Patienten mit erblichen Netzhauterkrankungen sowie mit altersabhängiger Makuladegeneration helfen würde, was die Chancen auf eine erfolgreiche klinische Anwendung erhöhte. Diese Erkenntnis ist von zentraler Bedeutung, da sie dem Team helfen könnte, die Fallstricke anderer ophthalmologischer Studien zu vermeiden, bei denen sich solide Machbarkeitsnachweise nicht in aussagekräftige Patientenergebnisse umsetzen liessen. In diesen Fällen seien die krankheitsbiologischen und die spezifischen Aspekte der Erkrankung, die sich aus der Therapie ergeben, nicht parallel untersucht worden, so Janeschitz-Kriegl. Für György war die klinische Studie ein weiteres wichtiges Unterscheidungsmerkmal der Arbeit am IOB und bestätigte ihn zusätzlich in seiner Entscheidung, am Institut in Basel zu arbeiten, um in der translationalen Wissenschaft etwas zu bewirken, da die Zusammenarbeit mit der Klinik einen wesentlichen Unterschied bedeutet. In grossen Dimensionen denken Dank der Zusammenarbeit und der Qualifikationsdiversifizierung am IOB konnten György und seine Kolleginnen und Kollegen ein umfassendes Terrain abstecken und machten zahlreiche Neuentdeckungen: Sie waren die Ersten, die eine Therapie zur Wiederherstellung des Sehvermögens direkt im menschlichen System entwickelten, und sie waren die Ersten, die den Anteil der blinden Patienten mit anvisierbaren Zapfen-Fotorezeptorzellen bestimmten. «Wir hatten die Möglichkeit, diese Therapie aus allen Blickwinkeln zu untersuchen», so György. «Das liegt auch daran, dass wir viel Wert auf Teamarbeit legen. Statt uns in isolierte Projekte aufzusplitten, wie es für die akademische Welt typisch ist, haben wir uns stark auf die Zusammenarbeit zwischen den verschiedenen Fachbereichen und vor allem zwischen Klinik und Labor konzentriert», unterstreicht er.

Janeschitz-Kriegl geht davon aus, dass diese Teamarbeit künftig greifbare Ergebnisse bringen wird. «Obwohl die Ophthalmologie bei der Diagnostik und dem Verständnis des Auges bedeutende Fortschritte gemacht hat, fehlen uns bei vielen Augenerkrankungen noch die entscheidenden Durchbrüche. Manchmal hat man als Arzt den Patientinnen und Patienten nicht viel anzubieten.» Der kollaborative Ansatz könnte das ändern. «Das IOB kann noch mehr erreichen, weil Ärztinnen und Ärzte die Bedürfnisse ihrer Patientinnen und Patienten verstehen und unsere Forschenden über die Erkenntnisse verfügen, um an innovativen Gentherapien zu arbeiten», erläutert Janeschitz-Kriegl. «Sobald die Studien am Menschen beginnen, könnten viele Patienten davon profitieren.» Die ersten Durchbrüche verheissen Gutes für den gesamten Bereich, in dem dringend neue Medikamente benötigt werden. Weltweit leiden über 2 Milliarden Menschen an einer Sehbeeinträchtigung. Die Zahl der Blinden wird auf rund 43 Millionen geschätzt und soll bis 2050 auf 61 Millionen ansteigen. Unter anderem arbeitet das IOB unter der Leitung von György an einem Gentherapieprojekt zum Morbus Stargardt, einer seltenen, genetisch bedingten Augenerkrankung, bei der sich Fett an der Makula ablagert. Da die Krankheit durch ein einziges fehlerhaftes Gen verursacht wird, arbeiten György und sein Team an einem Ansatz, der die fragliche mutierte Gensequenz mithilfe von Basen-Editierung korrigieren soll. Derzeit, so Janeschitz-Kriegl, versuchen die Ophthalmologen beispielsweise, den Morbus Stargardt zu behandeln, indem sie den Vitamin-A-Zufluss zum Auge verringern. «Das IOB und Bence arbeiten mit seinem Team an einer Gentherapie, um den fehlerhaften genetischen Code zu korrigieren. Das wäre eine willkommene Alternative und die bestmögliche Lösung», ist er überzeugt. Die sechs Jahre am IOB haben Bence György noch lange nicht müde gemacht, und er sehnt sich nicht danach, in die akademischen Kreise von Boston zurückzukehren oder in ein Biotech-Unternehmen einzusteigen. Das IOB ist für ihn ein goldener Mittelweg, der das Beste aus zwei Welten vereint und Millionen von Patientinnen und Patienten zu neuen Behandlungsmöglichkeiten verhelfen könnte. «Das Hauptziel des IOB ist es, Probleme zu lösen, sei es, die Ursache einer Krankheit zu verstehen oder eine Therapie dafür zu entwickeln», so György. «Dafür brauchen wir brillante Menschen und wir müssen ihnen ein wichtiges Ziel vorgeben. Das zeichnet das IOB aus und wird seinen Weg auch in Zukunft bestimmen.»

Wisenschaft Wo die Musik spielt.

Ein goldener Mittelweg zwischen Wissenschaft und Industrie Als IOB-Direktor Botond Roska Bence György im Jahr 2018 an das Institut für molekulare und klinische Ophthalmologie Basel (IOB) holte, passte das für beide perfekt: György war auf der Suche nach einer wissenschaftlichen und medizinischen Herausforderung und Roska hatte ein Forschungsprojekt, das er schnell in die Klinik bringen wollte. Jetzt, sechs Jahre später, kann das IOB bereits seinen ersten Gentherapiekandidaten vorweisen. György erklärt dieses Bravourstück mit der idealen Position des Instituts zwischen Wissenschaft und Industrie. Text von Goran Mijuk, Fotos von Moritz Schermbach und Laurids Jensen.

Bence György über Translation.

Bence György über die Rolle von Kollaboration am IOB.