Eine schnelle und flexible Plattform

«Bei der Markteinführung von Arzneimitteln im Biotechbereich kommt es vor allem darauf an, schnell und flexibel zu sein», erläutert die Branchenveteranin Cecile Boisivon, «denn Pharmaunternehmen müssen sich rasch auf die steigende Nachfrage einstellen, sobald ein Medikament zugelassen ist.» Boisivon, die auf eine fast 30-jährige Karriere in der Biotechbranche zurückblicken kann und heute Leiterin des Produktionsstandorts Klybeck in Basel ist, begründet die Notwendigkeit dieser Flexibilität mit der besonderen Herstellungsweise der Biotechmedikamente. Während der Entwicklungsphase, in der Wirkstoffe noch in klinischen Studien getestet werden, produziert man die betreffenden Arzneimittel in begrenztem Umfang mithilfe kleiner Anlagen. Sobald ein Arzneimittel jedoch für den Markt zugelassen ist, wird es üblicherweise in Grossanlagen hergestellt. Dieser Transfer ist technologisch anspruchsvoll: «Es ist nicht einfach, einen Prozess von einer kleinen auf eine grössere Anlage eins zu eins zu skalieren», so Boisivon. «Solch ein Transfer dauert Monate», erklärt sie, «denn Spezialisten müssen jeden Schritt des komplexen biologischen Prozesses anpassen, der von der Fähigkeit abhängt, spezielle Zellen zu ernähren, die das Biomolekül produzieren.» Die Herstellung biotechnologischer Arzneimittel erfolgt mit gentechnisch veränderten Zellen, die in einem monatelangen Prozess kultiviert werden, um ein medizinisch wirksames Protein zu gewinnen. Das Verfahren ist vergleichbar mit Brau- oder Kochvorgängen, da der Erfolg der Produktion von Temperatur, Sauerstoff und Nährstoffen abhängig ist. Je nach Produktionsumfang können sich die Parameter ändern, was den Transfer von kleinen zu grossen Anlagen generell schwierig macht. Man kann dies mit dem Versuch vergleichen, ein Kuchenrezept für vier Personen auf hundert Personen hochzurechnen. Einfaches Multiplizieren der Zutaten führt hier oft nicht zum Ziel. Auch das Management der Produktionskapazitäten gestaltet sich schwierig: «Man muss sorgfältig planen», so Boisivon, «nicht zuletzt um die Gesamtproduktionskapazität nicht zu gefährden. Verlegt man einen Produktionsprozess in ein anderes Werk, so kann man während des Transferzeitraums keine anderen Produkte herstellen.»

Um diese zeit- und kostenintensiven Herausforderungen zu lösen, schlug man seitens des Teams von Biologic Drug Substance Supply unter Leitung von Cecile Boisivon, Thomas Meissner und Ulrich Knof ein neues Produktionskonzept vor, bei dem Novartis die Biotechanlage in Klybeck als Launchplattform für neue biologische Arzneimittel nutzen kann. Mit dieser Anlage, so Boisivon, werde man die Produktion schnell skalieren können und Grossanlagen dabei unterstützen, ihr Kapazitätsmanagement effizienter zu gestalten: «Wir können dazu beitragen, dass die Nachfrage in der Frühphase gedeckt ist, und gleichzeitig grössere Biotechstandorte bei der Vorbereitung eines Scale-ups unterstützen.» Eine kühne Idee Der Grundstein für diese konzeptionelle Innovation wurde vor einigen Jahren gelegt, als man bei Novartis beschloss, das Werk in Klybeck von einer sogenannten Pilotanlage, die sich ausschliesslich auf die Herstellung von Wirkstoffen für klinische Studien konzentriert, in eine mittelgrosse kommerzielle Anlage umzuwandeln. Diese Initiative, die um 2016/2017 begann, kam für viele überraschend. «Die Idee war gelinde gesagt sehr kühn», erinnert sich Ulrich Knof, der im Team für Prozess- und Produkttransfer-Aufgaben verantwortlich ist. Die Transformation brachte natürlich eine Reihe von Herausforderungen mit sich. «Wir benötigten ein vollumfängliches Fertigungs-Set-up, das komplexe Prozessschritte beinhaltet, darunter eine sorgfältige Qualitätssicherung und Kontrollen, um Gesundheits-, Sicherheits- und Umweltkriterien zu erfüllen», erläutert Knof. Aus diesem Grund wurde die Anlage, die ursprünglich zum Bereich Technical Development & Research gehörte, in dem Frühphasen-Wirkstoffe hergestellt werden, der Division Novartis Technical Operations angegliedert, die für die Arzneimittelherstellung zuständig ist. Die funktionelle Verlegung war dabei der einfachste Teil. Der schwierigere Part sollte noch folgen: Das Team der Pilotanlage mit rund 80 Mitarbeiterinnen und Mitarbeitern benötigte neues Personal, das zusätzliche Qualifikationen brauchte. Darüber hinaus musste der Standort strengeren Vorschriften genügen, welche die Modernisierung verschiedener Verfahren und struktureller Elemente wie IT-Infrastruktur, Validierungs- und Reinigungsprozesse erforderlich machte. Eine flexible Anlage Die technische Anpassung war insofern äusserst anspruchsvoll, als die Anlage im Vergleich zu herkömmlichen Biotechstandorten nicht nur klein war, sondern sich auch schnell an Produktionsänderungen anpassen musste. Doch in weniger als drei Jahren gelang es dem Team, den Standort in eine kommerzielle Anlage umzuwandeln. 2019 wurde sie von der US-Arzneimittelbehörde genehmigt.

«Wir haben hier eine Anlage geschaffen, die zum grössten Teil flexibel ist und eine schnelle Anpassung der Produktion ermöglicht», so Thomas Meissner, der für die Umgestaltung des Standorts mitverantwortlich war. Das Werk in Klybeck zeichne sich vor allem durch seine Flexibilität und seine Beweglichkeit aus, erläutert Meissner, der heute für die Qualitätssicherung zuständig ist. Im Gegensatz dazu seien in herkömmlichen Produktionseinheiten Anlagen wie Behälter und Rohrleitungen fest eingebaut und Teil einer automatisierten Arzneimittelproduktion. Die verschiedenen Produktionsschritte werden nicht in einer vollautomatischen Anlage in einer riesigen Halle, sondern in separaten Räumen durchgeführt. Zunächst werden die Zellen mit Nährstoffen versorgt und in einem kleinen Behälter kultiviert, der bis zu 20 Liter Material fassen kann. Anschliessend werden die Zellen in grössere Behälter mit einem Fassungsvermögen von bis zu 3000 Litern verbracht, bevor dann in weiteren Räumen die Filtrations-, Reinigungs- und Konzentrationsprozesse für die Herstellung des Endprodukts beginnen. Die meisten Behälter stehen auf Rollen, und viele Rohre, die die verschiedenen Fertigungsphasen miteinander verbinden, bestehen aus Silikon. Dadurch lassen sie sich leicht bewegen und neu anordnen. Das Team hat die Möglichkeit, verschiedene Medikamente in derselben Anlage herzustellen und die Produktion bei Bedarf auch zu steigern. «Heute können wir grosse klinische Studien beliefern, gleichzeitig aber auch für einen bestimmten Zeitraum die kommerzielle Produktion sicherstellen», schildert Meissner.

Nächster Sprung Nun bereitet sich das Team in Klybeck auf die nächste Revolution vor: die Erweiterung der Anlage zur Unterstützung der Markteinführung von Medikamenten in den ersten ein bis zwei Jahren, während gleichzeitig der Transfer der Produktion in eine Grossanlage vorbereitet wird. «Wenn ein neues Biotechmedikament auf den Markt kommt, startet man mit relativ geringen Mengen. Doch innerhalb von zwei bis drei Jahren steigt die Produktionskurve immer steiler an, sie ähnelt dann der Form eines Hockeyschlägers», erklärt Thomas Meissner. «Durch die Erweiterung unserer Anlage können wir ein für die ersten Jahre ausreichendes Volumen produzieren, bevor die Produktion in ein grösseres Werk verlagert wird.» Dank dieses Konzepts gewinnt Novartis nicht nur mehr Zeit, bis ein Verfahren für die Arzneimittelproduktion in eine grössere Anlage verlegt wird. Es ermöglicht auch, den Herstellungsprozess besser zu verstehen, was die Verlagerung erleichtert. «Ich kann mich noch gut daran erinnern, wie wir hier mit der Herstellung unseres ersten Biotechmedikaments begonnen haben», so Knof. «Wir dachten, wir könnten den Prozess aus dem Labor in unserer Anlage leicht replizieren, doch wir stiessen auf ein Problem, das niemand auf dem Radar gehabt hatte.» Während der Arzneimittelherstellung, so Knof, bildeten einige Bestandteile plötzlich eine Art Klumpen. Das Team verstand zunächst nicht, wie es dazu kommen konnte. Es dauerte mehrere Tage, um das Problem zu analysieren und die Produktion anschliessend wieder aufnehmen zu können. «Natürlich passieren solche Dinge in der Biotechproduktion», erläutert Knof. «Im kleinen Labor kann ein Prozess wunderbar funktionieren. Sobald man den Massstab vergrössert, kann der Prozess misslingen und man muss sich etwas einfallen lassen.»

Laut Knof hat das Team im Lauf der Jahre grosse Fortschritte dabei gemacht, die Feinheiten der Prozesse bei der biotechnologischen Medikamentenherstellung zu verstehen. «Zusammengenommen verfügt unser Team aus rund 100 Mitarbeiterinnen und Mitarbeitern über mehr als 2200 Jahre Berufserfahrung. Dazu zählt nicht nur die Erfahrung mit der kommerziellen Arzneimittelproduktion, sondern auch jene bei der Pilotanlagenentwicklung, die mehr Flexibilität erfordert.» Neues Kapitel Für Boisivon wird mit der Erweiterung ein neues Kapitel in der langen Geschichte von Klybeck aufgeschlagen, wo Novartis vor mehr als 20 Jahren mit den ersten biotechnologischen Herstellungsverfahren für Arzneimittel zu experimentieren begann. «Seit über 20 Jahren werden hier Biologika hergestellt», sagt sie. «In vielerlei Hinsicht ist dieser Ort ein Innovations-Hotspot. Die Erweiterung unserer Anlage ist sozusagen die logische Fortsetzung.» Künftig soll der Standort eine Brückenfunktion zwischen Medikamentenentwicklung und Medikamentengrossproduktion übernehmen. Er soll es Novartis ermöglichen, die Kenntnisse in diesem Bereich zu vertiefen, der Ende der 1990er-Jahre bei der Markteinführung eines der weltweit ersten Biologika aus Basel aufgebaut wurde.

Seitdem hat Novartis eine Reihe von Biologika entwickelt, die zur Behandlung unterschiedlicher Erkrankungen eingesetzt werden, von Krebs bis hin zu neurodegenerativen Leiden. Biotechmedikamente gelten aufgrund ihrer Fähigkeit, schwierige Krankheitstargets zu adressieren, als einer der Grundpfeiler der pharmazeutischen Industrie und werden auch in den kommenden Jahren eine tragende Rolle einnehmen. «Als wir vor mehr als zwei Jahrzehnten mit Biotechmedikamenten begannen, waren die Verfahren neu und Fehler nicht selten», erinnert sich Boisivon. «Aber all diese Fehler führten zu wertvollen Erkenntnissen, die uns geholfen haben, die Produktion zu rationalisieren und vor allem die Patienten rechtzeitig zu erreichen. Wir werden diesen Weg fortsetzen.»

Flexibilität ist ein Markenzeichen der Klybeck-Anlage. Die Möglichkeit, Gefässe zu verschieben ...

... sowie Silikonbeutel ...

... und Schläuche helfen dem Team, sich schnell an wechselnde Produktionsanforderungen anzupassen.

Sich von einem Ort zum anderen zu bewegen, ist in der Anlage von grösster Bedeutung. Selbst die Stühle ermöglichen es den Teammitgliedern, schnell von einer Station zur nächsten zu wechseln.

Der Produktionsprozess beginnt mit der Nährstoffversorgung der Zellen. Danach werden sie von kleineren in grössere Gefässe umgefüllt, bevor der Konzentrations- und Reinigungsprozess eingeleitet wird.

Die meisten Teile der Anlage sind flexibel. So können schnell Anpassungen gemacht werden.

Sorgfältige Kontrollen sind ein fester Bestandteil des biotechnologischen Produktionsprozesses. Es handelt sich dabei um lebende Zellen, die rund um die Uhr zu überwachen sind.