Mit einem soliden wissenschaftlichen Konzept Neuland erschliessen

Der Novartis-Forscher René Hersperger, der bis November 2025 den Bereich Global Discovery Chemistry im Bereich Immunologie leitete, erinnert sich noch gut an die Zeiten, als er und seine Kollegen aus der Chemie sich regelmässig in der Cafeteria im zweiten Stock des Food Tower auf dem Campus in Basel trafen, um in entspannter und gemütlicher Atmosphäre über die neuesten Herausforderungen in der Forschung zu diskutieren. Während eines dieser spontanen Treffen vor etwa 15 Jahren diskutierten er und seine Kollegen – darunter der heutige Leiter der Abteilung Global Discovery Chemistry Basel, Martin Missbach, und Laszlo Revesz, der inzwischen in den Ruhestand getreten ist – über die Zukunft eines Immunologieprojekts, das in eine Sackgasse geraten war. Das Bruton-Tyrosinkinase-Team (BTK-Team) – benannt nach dem Ziel, das es erreichen wollte – hatte an einem reversiblen Molekül gearbeitet, das BTK, ein krankheitsauslösendes Enzym, auf hochspezifische und sichere Weise angreifen sollte, eine Voraussetzung für die Behandlung von Autoimmunerkrankungen. Zu diesem Zeitpunkt befanden sich hochwirksame, aber nicht sehr selektive Inhibitoren bereits in fortgeschrittenen klinischen Tests für onkologische Indikationen. Die Moleküle, an denen die Teams arbeiteten, waren jedoch weit davon entfernt, ideal für den Einsatz bei Patienten zu sein. Sie waren zu gross und zu wasserabweisend und wären vor unüberwindbaren Herausforderungen gestanden, wenn man sie zu einem sicheren Medikament hätte formulieren müssen. Das Risiko bestand darin, dass aufgrund der geringen Wirksamkeit und der mangelnden Löslichkeit eine grosse Menge des Medikaments erforderlich gewesen wäre, um einen angemessenen klinischen Nutzen zu erzielen. Ein Treffen in der Cafeteria In dieser Situation eröffneten die Treffen in der Cafeteria die Möglichkeit, über den Tellerrand hinauszuschauen und Fragen zu formulieren, die in den regulären Führungssitzungen möglicherweise nicht diskutiert worden wären. Eine dieser tabuisierten Fragen war, ob das Team die Entwicklung eines kovalenten Inhibitors in Betracht ziehen sollte, der möglicherweise die bestehenden Herausforderungen hinsichtlich Wirksamkeit und arzneimittelähnlichen Eigenschaften würde lösen können. Die Idee war jedoch mit einer grossen Einschränkung verbunden, da kovalente Moleküle eine viel stärkere, ja gar irreversible Bindung mit dem Zielenzym eingehen. Ist ein kovalentes Molekül nicht spezifisch genug, könnte es dauerhaft weitere falsche Proteine modifizieren und zu schwerwiegenden Nebenwirkungen führen, die das Team vermeiden wollte. Im Bereich der Onkologie, wo kovalente BTK-Inhibitoren bereits in fortgeschrittenen klinischen Studien getestet wurden, waren Nebenwirkungen wie Hautausschläge oder Durchfall tolerierbar, in der Immunologie jedoch nicht. Ein Hoffnungsschimmer, der etliche Befürchtungen hinsichtlich der Nebenwirkungen zerstreute und die Idee weniger riskant erscheinen liess, war die Tatsache, dass einige bekannte Medikamente tatsächlich kovalente Moleküle sind, darunter Aspirin®, Penicillin und andere, auch wenn den Forschern diese Tatsache noch lange nach der Entwicklung dieser Medikamente nicht bewusst war. «Das gab uns tatsächlich den Mut, eine kovalente Modalität in der Immunologie auszuprobieren», sagt Hersperger. Das ursprüngliche Molekül, eine reversible Verbindung, an der das Team gearbeitet hatte, zeichnete sich durch einen entscheidenden Vorteil aus: Es hatte eine hohe Selektivität. Seine Schwäche – geringe Wirksamkeit und ungünstige arzneimittelähnliche Eigenschaften –, so die Überlegung, würde sich durch eine kovalente Struktur beheben lassen. Die Idee war, zwei Welten zusammenzubringen: die reversible Struktur mit ihrer hohen Selektivität sowie die besondere Bindungsweise eines kovalenten Moleküls, das eine dauerhafte Bindung mit dem Zielenzym eingeht und somit eine hohe Wirksamkeit und eine lange Wirkungsdauer aufweist.

Zwei Welten verbinden «Ich erinnere mich noch genau, dass ich Laszlo bei einem unserer Treffen in der Cafeteria fragte, warum niemand eine solche Idee und ein solches Konzept weiterverfolgt», erzählt Hersperger und fügt hinzu, dass dies nicht nur eine Idee war, die aus heiterem Himmel kam, sondern das Ergebnis der Suche nach sichereren Molekülen der nächsten Generation, mit denen sich Novartis von ihren Mitbewerbern würde abheben können. «Wir lagen mit unserer Forschung bereits einige Jahre zurück», fährt Hersperger fort. «Ein hochspezifisches kovalentes Molekül sollte es uns ermöglichen, zwar nicht die Ersten zu sein, aber die Besten zu werden – eine Idee, von der wir glaubten, dass sie auch unsere Kollegen aus der kommerziellen Abteilung überzeugen würde, das Projekt weiterhin zu unterstützen.» Was dann geschah, war wie aus einem Märchen. Kurz nach dem Treffen in der Cafeteria stellte Laszlo Revesz, ein erfahrener Medizinchemiker, ein Hybridmolekül zusammen, das sowohl ein kovalentes Prinzip als auch die hohe Selektivität des ursprünglichen grossen reversiblen Moleküls enthielt. Und zur Überraschung fast aller funktionierte es. Bereits erste In-vitro-Tests bestätigten die Arbeitshypothese. Dies war der Proof-of-Concept, den das Team gebraucht hatte, sagt Martin Missbach, der zusammen mit Hersperger zum Führungsteam dieses Projekts gehörte. «Der Weg war unerprobt, aber er schien eine sehr solide Grundlage zu haben.»

Grosse Skepsis Dennoch war die Skepsis aufgrund der Neuartigkeit und des Potenzials für unerwünschte Nebenwirkungen gross, ergänzt Missbach. «Aber wir sagten uns: Wenn es eine bevorzugte Indikation gäbe, für die wir dieses kovalente Konzept testen könnten, dann wäre es die Immunologie, und zwar aufgrund der immunmodulierenden Wirkungsweise; sollte das Molekül an einer anderen Stelle binden, würde ein BTK-Inhibitor ja unerwünschte entzündliche Effekte reduzieren.» Obwohl es noch mehrere Jahre dauern sollte, bis das Team hoffen konnte, dass sich die experimentelle Verbindung zu einem Medikament entwickeln würde, waren Hersperger und Missbach überzeugt, dass sie auf dem richtigen Weg waren. «Es hat das gesamte Team, von den Biologen bis zu den Chemikern, ungemein motiviert, an dieser neuen Art von Molekül zu arbeiten», sagt René Hersperger. «Mit diesem neuen Molekül konnten wir uns unser eigenes Terrain erschliessen und an etwas wirklich Einzigartigem arbeiten», betont Hersperger und ergänzt: «Wir hatten eine Verbindung, die hochwirksam und arzneimittelähnlich war und dank ihrer Selektivität auch sicher. Das machte einen grossen Unterschied.» Hersperger und Missbach sind sich der enormen Anstrengungen bewusst, die ihre Kollegen von Novartis Biomedical Research and Development unternommen haben, um das Molekül zum Erfolg zu führen. «Es war enorm harte Arbeit, wobei einer der entscheidenden Punkte war, dass wir das richtige Konzept hatten», sagt Hersperger dazu. Seiner Idee folgen Bis heute nutzt Hersperger die Entwicklungsgeschichte des Wirkstoffs als wichtige Lektion, wenn er mit seinen jüngeren Kollegen spricht. «Man muss unbedingt an sein Konzept glauben und dann alles tun, um es in der Realität zu testen und die Daten die endgültige Entscheidung treffen zu lassen.» Hersperger ist überzeugt, dass ein solch klares strategisches Denken den Forschungsteams mehr Einfluss verschafft, wenn es darum geht, ein Projekt langfristig zu verteidigen. «In diesem Fall konnten wir zeigen, dass wir uns mit unserem Wirkstoff von der Konkurrenz abheben und, wenn er erfolgreich ist, den Patienten einen echten Fortschritt anbieten können. Das ist es, was letztlich zählt.» Die Verbindung habe das Team auch dazu gebracht, das Best-in-Class-Konzept in diesem Bereich zu festigen, unterstreicht Missbach und schliesst: «Der Wettbewerb im Pharmabereich ist sehr gross, oft gewinnt ein Aussenseiterunternehmen das First-in-Class-Rennen. Wenn wir das nicht erreichen können, hat es einen sehr hohen Wert, mit einem Molekül, das etwas bewirken kann, Best-in-Class-Status zu erreichen.»

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Forschung Den Geist befreien. Mit einem soliden wissenschaftlichen Konzept Neuland erschliessen Text Goran Mijuk. Fotos Annick Ramp and Adriano Biondo. Wie die Geschichte der Wissenschaft zeigt, sind Durchbrüche oft auf glückliche Fügungen und/oder sogar unbeabsichtigte Zufälle zurückzuführen. Oft sind es aber auch mutige Führungsentscheide, die den medizinischen Fortschritt erst ermöglichen. Dies war auch bei der Entdeckung und der erfolgreichen Entwicklung des ersten kovalenten Bindemittels von Novartis der Fall.

“Die Idee war, zwei Welten zusammenzubringen.” Rene Hersperger

«Was dann geschah, war wie aus einem Märchen.» Martin Missbach