Molekulares Versteckspiel

Bruno Cenni, Executive Director der Immunologieabteilung bei Novartis Biomedical Research, muss immer wieder Erklärungen abgeben, wenn es um den kovalenten Inhibitor geht, an dem er und seine Kollegen seit über zehn Jahren arbeiten. «Wenn wir über diesen ungewöhnlichen Mechanismus sprechen, sind viele Forscherinnen und Forscher immer noch überrascht, weil das Verhalten im Vergleich zur üblichen Wirkungsweise von Medikamenten sehr kontraintuitiv ist», sagt Cenni. «Wir mussten die Methoden, mit denen wir normalerweise die Wirkung von Medikamenten im Körper verfolgen, überdenken», fügt Cenni hinzu. Cenni bezieht sich auf eine bisher für onkologische Behandlungen reservierte Klasse von Medikamenten, die Novartis jedoch auch für eine Vielzahl von immunologischen Erkrankungen untersucht hat. Während die überwiegende Mehrheit der Medikamente nur vorübergehend mit ihren Protein-Zielmolekülen interagiert, bildet diese Klasse stattdessen dauerhafte Bindungen. «Herkömmliche Medikamente werden innerhalb weniger Stunden aus dem Körper ausgeschieden, aber in diesem Fall bleibt das Medikament so lange im Körper, wie das Protein-Zielmolekül vorhanden ist», erklärt Cenni. «Wir beobachten ein Nachlassen der Wirksamkeit erst, wenn das Protein selbst seine natürliche Lebensdauer erreicht hat und vom Körper ersetzt wird, was bei diesem Protein etwa einen Tag dauert.» Diese langwirksamen oder kovalenten Medikamente, die aufgrund von Bedenken hinsichtlich Nebenwirkungen in der Regel vermieden werden, befinden sich derzeit in fortgeschrittenen klinischen Studien für Krankheiten wie Multiple Sklerose, wo sie bereits vielversprechende Sicherheits- und Wirksamkeitsprofile zeigen. Vor den Versuchen am Menschen führte das Team für biomedizinische Forschung jedoch umfangreiche präklinische Studien durch, um nicht nur die Sicherheit und Wirksamkeit, sondern auch den genauen Verbleib des Medikaments im Körper vollständig zu verstehen.

Verschwindungsakt «Wenn Sie eine Tablette schlucken, gelangt das Medikament in Ihren Körper, und nach dem klassischen Modell bestimmt die Menge des Medikaments im Blut oder Gewebe, wie gut das Medikament wirkt», führt Cenni aus. «Es besteht also ein sehr enger Zusammenhang zwischen der Medikamentenkonzentration und der Wirksamkeit.» Normalerweise wird ein oral eingenommenes Medikament zunächst vom Magen-Darm-Trakt aufgenommen, gelangt von dort in den Blutkreislauf und verteilt sich in unterschiedlichen Konzentrationen im gesamten Körper. Forscher entnehmen Proben aus dem Blut und verschiedenen Geweben, um diese Wirkstoffkonzentrationen zu messen. Anhand dieser Informationen können sie die Wirksamkeit eines Medikaments feststellen und optimieren. Diese Korrelation zwischen Wirkstoffkonzentration und Wirksamkeit ist bei kovalenten Medikamenten fast nicht vorhanden, wie Cenni erläutert, zumindest scheint dies bei den für typische Medikamente verwendeten Standardmethoden der Fall zu sein. Tatsächlich ist das Medikament ausgerechnet dann wirksam, wenn an keinem der Orte, an denen Forscher normalerweise suchen, Wirkstoffkonzentrationen nachweisbar sind. Zunächst ist das Verhalten dasselbe: Nach der Einnahme einer Tablette steigt der Wirkstoffspiegel im gesamten Körper messbar an. Dann verschwindet der Wirkstoff jedoch schnell, insbesondere aus dem Ort, an dem er am einfachsten zu messen ist, dem Blut. «Wir können immer noch die Gesamtwirkung des Medikaments feststellen, aber das Medikament selbst ist an allen üblichen Stellen, an denen wir es messen würden, nicht mehr vorhanden», sagt Cenni. «Das war zunächst etwas überraschend, aber tatsächlich entspricht dies genau der Art und Weise, auf die hin unsere Teams dieses Medikament entwickelt haben.» Eine der Inspirationen für die Erforschung dieses unkonventionellen Medikamententyps war, dass alle seine reversiblen Vorgänger schlecht vom Körper aufgenommen und zu schnell ausgeschieden wurden, um wirksam zu sein. Als das Team sich jedoch entschied, einen kovalenten Inhibitor zu entwickeln, musste das Medikamentenmolekül nicht mehr lange im Körper verbleiben, ausser an seinem Protein-Zielort. «Dass unsere Chemiker dieses Ziel von Anfang an hatten, erwies sich als entscheidend. Wir haben ja darauf hingearbeitet, dass es nirgendwo im Körper eine ‹freie› Wirkstoffkonzentration gibt und der gesamte Wirkstoff sich sehr spezifisch nur dort befindet, wo er sein Proteinziel findet», erklärt Cenni. «Das heisst allerdings, dass wir einen neuen Ansatz entwickeln mussten, um die Konzentrationen dieses Protein-Wirkstoff-Komplexes im Gewebe überhaupt zu verstehen», fügt Cenni hinzu. Dorthin gehen, wo das Medikament hingeht Das Team wusste, dass ihr Zielprotein, die Bruton-Tyrosinkinase, besonders reichlich in einer Klasse von Immunzellen vorkommt, den sogenannten B-Zellen, die eine wichtige Rolle dabei spielen, wie das Immunsystem vergangene Infektionen speichert und erkennt. Sie wussten auch, dass eine wichtige Quelle für B-Zellen im Körper die Milz ist, und konzentrierten ihre präklinischen Bemühungen daher auf dieses Organ. «Die entscheidende Frage war, ob das Medikament an das Protein im Milzgewebe bindet und, wenn ja, wie lange es dort verbleibt», fährt Cenni weiter. «Ausserdem wollten wir unseren Medikamentenkandidaten optimieren, indem wir verglichen, welche Varianten am besten abschnitten.» Zu diesem Zweck entwickelten die Chemiker des Teams eine molekulare Sonde, um aus Milzgewebeproben das Zielprotein gezielt «herauszufischen». So konnten sie es isolieren und messen, wie viel von dem Protein an das Medikament gebunden war, und zwar mit dem Ziel, so viel Protein wie möglich an das Medikament zu binden.

«Diese Tests zum Laufen zu bringen, war gar nicht so einfach. Das Team brauchte eine Weile dafür, aber am Ende erhielten wir ein sehr gutes Verständnis dafür, wohin das Medikament im Körper gelangt und wie es sich verhält», ergänzt Cenni. Dank dieser Studien fand das Team nicht nur heraus, dass ihr Medikamentenkandidat hochwirksam war, sondern auch, dass das Zielprotein selbst nach etwa einem Tag recycelt wurde. Cenni: «Mit diesen Informationen konnten wir zunächst in präklinischen und später in klinischen Studien die optimale Dosierung für das Medikament ermitteln.» Dogmenfreies Denken Cenni, ein ausgebildeter Pharmazeut, verrät, dass sein Hintergrund ausserhalb der Immunologie ihm geholfen hat, offen für die Erforschung dieser etwas missverstandenen Art von Medikamenten zu sein. «Ähnlich wie bei der Arzneimittelforschung, die kovalente Inhibitoren vermeidet, ging man im Bereich der Immunologie lange Zeit davon aus, B-Zellen als Ziel zu wählen, stelle ein Sicherheitsrisiko dar», führt Cenni aus. «Da ich aus einem anderen Bereich komme, hatte ich diese Vorurteile nicht, und inzwischen hat sich gezeigt, dass die gezielte Bekämpfung von B-Zellen eine sehr erfolgreiche Strategie ist, sowohl hier bei Novartis als auch bei vielen anderen.» Die vollständige Eliminierung von B-Zellen hat bei Krankheiten wie Multipler Sklerose und rheumatoider Arthritis erhebliche Vorteile gebracht. Das Team von Novartis hofft, sein neuer Medikamentenkandidat werde eine flexiblere und differenziertere Behandlungsoption bieten. Denn die Wirkung des neuen Medikaments lässt nach ein oder zwei Tagen nach, während der Körper viele Monate braucht, um die B-Zellen-Population wieder aufzubauen, nachdem sie dezimiert wurde. «Die Zukunft dieser Art von kovalenten Medikamenten ist noch ungewiss, aber mit jedem Tag und jedem Patienten, dem das Medikament gut bekommt, nähern wir uns dem Ziel, eine neue Behandlung zur Unterstützung der Patienten zu entwickeln», schliesst Cenni.

Forschung Blick über den Tellerrand. Molekulares Versteckspiel Text K.E.D. Coan. Fotos Annick Ramp. Videos Stevie Michelsen. Die meisten Medikamente binden nur vorübergehend an ihre Protein-Zielstrukturen, es handelt sich um Wechselwirkungen, die Minuten bis Stunden andauern. Aber was passiert im Körper, wenn ein Medikament eine so starke Bindung eingeht, dass sie für die gesamte Lebensdauer eines Proteins bestehen bleibt?

Um ihre These zu untermauern, mussten die Wissenschaftler neue Arten von Tests entwickeln.

Manchmal, wie Bruno Cenni sagte, ist es notwendig, Abstand zum Thema zu gewinnen und über den Tellerrand hinauszuschauen.