Über eine holprige Brücke

Als Projektleiter Frank Schäfer von Technical Research and Development (TRD) in Basel 2013 das neueste Molekül von seinen Kollegen aus der Immunologieforschung bei Novartis Biomedical Research erhielt, hätte seine anfängliche Begeisterung durchaus grösser sein können. Was seine Kollegen dem erfahrenen Wissenschaftler präsentierten, stellte ihn vor ganz konkrete Herausforderungen hinsichtlich der Entwicklungsfähigkeit, für die Schäfer und sein Team keine vorgefertigte Lösung hatten. Doch genau das ist die Aufgabe von TRD, das mit weltweit rund 3000 Mitarbeitenden für die Entwicklung aller Schritte zwischen Forschungsergebnissen und einem stabilen, hochvolumigen Herstellungsprozess verantwortlich ist. Zu ihren Aufgaben gehören die Bewertung und Bereitstellung effizienter und sicherer Synthesen sowie Reinigungsverfahren für den Wirkstoff und für alle Formulierungsschritte bis hin zur endgültigen Darreichungsform des Medikaments, in diesem Fall einer Tablette. Der gesamte Prozess gleicht dem Bau einer Brücke, bei dem trotz aller Sorgfalt ungewiss ist, ob das andere Ufer jemals erreicht wird.

Herausforderungen von Anfang an Die Geschichte begann so: 2013 übergab Novartis Biomedical Research dem TRD-Team eine innovative kovalente Verbindung zusammen mit einer Einschätzung (Compound Personality Assessment), in der ihre Eigenschaften aufgelistet sind. Diese Eigenschaften definieren die Probleme, mit denen das Team bei der Entwicklung des Medikaments konfrontiert sein könnte und für die teilweise massgeschneiderte Lösungen erforderlich sind. In diesem Fall wies die Verbindung eine aussergewöhnlich hohe Reaktivität und geringe Löslichkeit auf – Eigenschaften, die für das TRD-Team eine besondere Herausforderung darstellten. Die hohe Reaktivität ist auf die kovalente Struktur des Moleküls zurückzuführen und kann zu Stabilitätsproblemen führen. Darüber hinaus würde seine geringe Löslichkeit eine Auflösung und Aufnahme in den Blutkreislauf erschweren und somit seine Verteilung im Körper einschränken. Das Molekül an das Forschungsteam zurückzuschicken mit der Bitte, eine leichter zu handhabende Version zu entwickeln, war natürlich keine Option. Aber diese Art von Herausforderung gehört für TRD-Teams zum normalen Arbeitsalltag und ist eher eine zusätzliche Motivation als eine Belastung.

Effiziente Kaffeepausen Einer der Schlüssel zum Erfolg war die intensive Teamarbeit, die eine ständige Kommunikation zwischen Chemikern und Analytikern sowie Mitarbeitenden aus den Abteilungen Qualitätssicherung und Formulierung erforderte. Die Tatsache, dass die meisten wichtigen Mitglieder des TRD-Teams im selben Gebäude auf dem Novartis Campus untergebracht waren, beschleunigte den Fortschritt erheblich. «Ich musste eigentlich keine Meetings für technische Besprechungen ansetzen», erinnert sich Frank Schäfer, der in der Anfangsphase des Projekts intensiv involviert war. «Wir trafen uns mehrmals täglich an der Kaffeemaschine. Dort diskutierten wir die neuesten Ergebnisse der Labortests und legten dann die nächsten Schritte fest.» Natürlich gehörten auch traditionelle Meetings dazu. Isabelle Gallou, Direktorin Technical Project and Portfolio Management, die das Projekt 2015 von Schäfer übernahm, erinnert sich noch gut an ein ganz bestimmtes: «Der Besprechungsraum war nur für sechs Personen gedacht, Frank hatte aber acht eingeladen, also haben wir uns den kleinen Raum, so gut es ging, geteilt.» Die Anweisungen waren klar: Alle offenen Punkte auf der langen To-do-Liste waren zu besprechen und zu erledigen, bevor das Meeting beendet werden konnte. «Als wir das schliesslich eine halbe Stunde nach dem offiziellen Ende des Meetings geschafft hatten, waren alle froh, frische Luft schnappen zu können. Aber die Mühe hat sich definitiv gelohnt …», erinnern sich beide amüsiert. Es greift nach allem Um die besonders hohe Reaktivität des Moleküls zu veranschaulichen, verwendet Gallou eine Metapher. «Man kann sich das Molekül zum Beispiel wie eine menschliche Hand vorstellen, die alles greift, was sie erreichen kann. An einem Punkt der Entwicklung verwendeten wir ein bestimmtes Lösungsmittel, um den Wirkstoff zu isolieren, und diese Hand griff buchstäblich nach einem Molekül des Lösungsmittels und bildete, wie ein Schneeball, etwas, das wir später als Oligomere identifizierten.» Die nachgelagerten Prozesse funktionierten nicht mehr wie zuvor. Die erste Beobachtung erfolgte bei der milchigen Suspension, in der das Molekül als erster Schritt im Prozess der Arzneimittelherstellung mit Stabilisatoren gemischt wurde. Während der Entwicklung wurde der Prozess verbessert, um diese Suspension in höherer Konzentration zu erhalten und so die Prozesseffizienz und Nachhaltigkeit bei geringerem Lösungsmittel- und Energieverbrauch sowie verkürzter Zykluszeit zu steigern. Allerdings war die Suspension plötzlich nicht mehr stabil und der Wirkstoff fiel aus: Die normalerweise sehr flüssige Suspension verklumpte und sah aus wie verdorbene Milch. «Wir hatten also diese Klumpen in unserer hochkonzentrierten Suspension und reduzierten die Konzentration auf ihre ursprüngliche Zusammensetzung, um das Problem auf diese Weise zu lösen», sagt Gallou. Aber nach einigen Monaten kam der Tag, an dem ein weiteres Problem auftrat: Der Wirkstoff konnte plötzlich nicht mehr richtig umkristallisiert werden, und die Ausbeute sank um mehr als die Hälfte. «Das war wirklich überraschend, zumal der Wirkstoff so schlecht löslich ist.» In beiden Fällen musste das Team einen Schritt zurücktreten und jeden Prozess untersuchen, um die Ursache zu identifizieren. Es stellte sich heraus, dass beide Beobachtungen und Probleme miteinander zusammenhingen: Oligomere. Bei der analytischen Untersuchung der ersten internen Synthesekampagne wurden Oligomere im letzten chemischen Schritt beobachtet. Diese wurden schliesslich durch Isolierung und mit einer neu entwickelten Analysemethode bestätigt. «Wir haben alles überprüft, doch das Problem wurde erst sichtbar, als die Analyse viel länger als üblich durchgeführt wurde. So fanden wir die Oligomerkette in der Suspension als Ursache für die fehlgeschlagene Umkristallisation und die Verklumpung der Nanosuspension. Die Chemiker modifizierten schliesslich das Kristallisationsverfahren, indem sie ein alternatives Lösungsmittel wählten, um zu verhindern, dass das Problem in Zukunft erneut auftritt», erklärt Gallou.

Wie Puderzucker Ein weiteres grundlegendes Problem war die schlechte Löslichkeit des Wirkstoffs. In ersten Versuchen wurde der Wirkstoff aufgrund seiner schlechten Wasserlöslichkeit überhaupt nicht vom Körper aufgenommen, sondern sofort wieder ausgeschieden – das Medikament wäre also völlig wirkungslos gewesen. In solchen Momenten stellte sich die Frage, ob es noch Sinn machte, die Versuche fortzusetzen. Aufgeben kam für das TRD-Team jedoch nicht in Frage, wie Frank Schäfer erklärt: «Da sich die Löslichkeit einer Substanz nicht ändern lässt, haben wir intensiv nach einem anderen Weg gesucht. Schliesslich kamen wir auf die Idee, die Oberfläche des Wirkstoffs zu vergrössern und diese grössere Oberfläche zu nutzen, um zumindest die Geschwindigkeit zu beeinflussen, mit der sich die Substanz auflöst.» Einer der Wissenschaftler des Teams verglich das Konzept mit dem Auflösen von Zucker in Kaffee. Es spielt keine Rolle, ob man einen Zuckerwürfel oder Puderzucker verwendet – beides ist Zucker –, aber die pulverförmige Substanz löst sich viel schneller auf. Diese Idee stellte das TRD-Team jedoch vor ein weiteres Problem: Wie konnte die Oberfläche vergrössert werden? Die Lösung fand das Team schliesslich in einem speziellen Gerät, das im selben Gebäude verfügbar war – eigentlich ein Überbleibsel aus einem eingestellten Innovationsprojekt. Dieses Gerät hatte nur eine Kapazität von wenigen Milligramm, ermöglichte es dem Team jedoch, den neuen Prozess zu testen. Dazu wird der Wirkstoff unter Zugabe einer Suspension aus Tensiden und anderen Additiven durch Millionen winziger Keramikkugeln gepresst, bis er die gewünschte Grösse erreicht hat.

Durch dieses sogenannte Nassmahlverfahren wurde die Partikelgrösse des Wirkstoffs letztlich auf den Nanometerbereich reduziert, was eine schnelle Auflösung ermöglichte. Damit war ein äusserst wichtiger Meilenstein erreicht: Der Wirkstoff konnte endlich vom menschlichen Körper aufgenommen werden. Gross rauskommen Nachdem alle Probleme überwunden waren, konnte das TRD-Team einen stabilen und vollständigen Produktionsprozess dokumentieren, der nach dem Nassmahlen weitere Schritte wie Sprühgranulierung, Mischen, Tablettieren und Beschichten des fertigen Medikaments umfasste. Als dieser Prozess entwickelt war, wurde er in die Pilotanlage von Novartis übertragen, um grössere Mengen des Medikaments für klinische Studien herzustellen. Die vielen innovativen Schritte, die das TRD-Team während des langen Entwicklungsprozesses und nach unzähligen Rückschlägen unternommen hatte, führten zum ersten nanopartikulären oralen Medikament von Novartis. Somit erreichte das gesamte TRD-Team endlich das andere Ende der Brücke, an der es über so viele Jahre hinweg kontinuierlich und geduldig gearbeitet und dabei unzählige Schlaglöcher und Hindernisse überwunden hatte. Sie konnten die Produktionsanweisungen nach bestem Wissen und Gewissen an Novartis Operations übergeben. Die endgültigen Grossproduktionsanlagen wurden in Ljubljana, Slowenien, installiert und ermöglichen die Produktion von bis zu 170 Kilogramm Nanosuspension in einem einzigen Durchgang. Wenn Gallou an die Entwicklung dieses neuen Medikaments zurückdenkt, erinnert sie sich auch an viele andere Herausforderungen, denen sie und das gesamte TRD-Team bei ihrer Arbeit für Novartis gegenüberstehen: «Jeden Tag lernen wir etwas Neues, und jedes Molekül hat seine eigenen Eigenschaften und seine eigene Persönlichkeit. Die Probleme, die wir lösen müssen, sind wie ein Kind, das heranwächst – es stellt uns in jeder Phase vor neue Herausforderungen –, oder wie eine Brücke, die wir bauen und überqueren müssen, egal wie viele Unebenheiten auf dem Weg auftreten. Jeder Entwicklungsprozess hat seinen ganz eigenen Reiz.»

Produktion Gemeinsam vorangehen. Über eine holprige Brücke Text Michael Mildner. Fotos Annick Ramp und Adriano Biondo. Videos Stevie Michelsen. Die Zeit von der Entdeckung eines Wirkstoffs bis zu seiner kommerziellen Nutzung ist für jedes Medikament unterschiedlich und schwer vorherzusagen – ohne Garantie auf Erfolg. Manchmal gibt es überhaupt keine Anhaltspunkte, weil die Entwickler Neuland betreten. Dies war der Fall bei einer hochkomplexen medizinischen Innovation, die Technical Research and Development zu einem wirksamen Medikament weiterentwickelt hat.

Technische Forschung und Entwicklung (TRD) ist ein wesentlicher Bestandteil des Arzneimittelentwicklungsprozesses.

Das Mahlgut erwies sich bei der Entwicklung dieses kovalenten Binders als entscheidend.

Bevor Arzneimittel in grossen Mengen hergestellt werden, wird der Prozess in diesen kleineren Anlagen getestet und optimiert, die auch den Anforderungen klinischer Studien gerecht werden.

Jasmin Muminovic von TRD bereitet den Produktionsprozess vor.

Jeder Schritt wird sorgfältig vorbereitet.

Obwohl viele Produktionsschritte automatisiert sind, erfordern zahlreiche Prozesse menschliches Eingreifen.