Von Farbstoffen zu bahnbrechenden Therapien

Über mehr als ein Jahrhundert hinweg haben die hier entwickelten Moleküle die Medizin verändert. Forscher entwickelten Therapien für Entzündungs- und Herz-Kreislauf-Erkrankungen sowie für Krebs. Sie leisteten Pionierarbeit in der Hormonforschung, trugen zur Entwicklung von Psychopharmaka bei und machten gezielte Krebstherapien wissenschaftlich möglich. Was Ende des 19. Jahrhunderts mit synthetischen Farbstoffen begann, entwickelte sich nach und nach zu einem der weltweit wichtigsten pharmazeutischen Ökosysteme. Es ist eine Geschichte von wissenschaftlicher Beharrlichkeit, interdisziplinärer Zusammenarbeit und der stillen Überzeugung, dass selbst die schwierigsten medizinischen Probleme letztendlich gelöst werden können – Werte, die Novartis auch heute noch antreiben. Die chemischen Wurzeln der pharmazeutischen Forschung Wie so vieles in Basel begann auch diese Geschichte mit Farbe. Im späten 19. Jahrhundert gehörte die Chemie der synthetischen Farbstoffe zu den fortschrittlichsten wissenschaftlichen Disziplinen Europas. Die Entdeckung der Anilinfarbstoffe löste einen industriellen Boom aus, der Basel zu einem Zentrum der chemischen Produktion machte. Unternehmen wie Ciba, Geigy und Sandoz konzentrierten sich zunächst auf aus Steinkohlenteer gewonnene Textilfarbstoffe und entwickelten aussergewöhnliches Fachwissen in organischer Chemie und industrieller Synthese.

Was zunächst als rein industrielles Geschäft erschien, legte bald den Grundstein für die pharmazeutische Forschung. Wissenschaftler erkannten, dass dieselben synthetischen Methoden, die zur Herstellung von Farbstoffen verwendet wurden, auch auf biologisch aktive Moleküle angewendet werden konnten. Einige Farbstoffe zeigten in biologischem Gewebe sogar antibakterielle Wirkungen – ein früher Hinweis darauf, dass die Chemie Krankheitsprozesse direkt beeinflussen konnte. Der Übergang von der Farbstoffchemie zur Medizin erfolgte schrittweise. Frühe Medikamente wurden aus natürlichen Substanzen gewonnen, die aus Pflanzen oder Pilzen extrahiert wurden. Bald jedoch begannen Chemiker, Moleküle direkt im Labor zu synthetisieren. Zu Beginn des zwanzigsten Jahrhunderts wandten sich die Basler Chemieunternehmen bereits von der industriellen Fertigung hin zur pharmazeutischen Forschung.

A. Hoffmann und W. Bischoff im Hydrierlabor, 1945.

In St. Johann richtete Sandoz während des Ersten Weltkriegs eine eigene Forschungsabteilung ein. Arthur Stoll, der an der ETH Zürich studiert hatte, entwickelte aus Mutterkornalkaloiden das Medikament Gynergen, eines der ersten erfolgreichen Arzneimittel des Unternehmens. Kurz darauf folgte Calcium-Sandoz, das einen kommerziellen Durchbruch darstellte und zeigte, dass die pharmazeutische Forschung zu einem eigenständigen Kerngeschäft werden konnte. Gleichzeitig baute Ciba ihre biologischen und pharmakologischen Forschungsaktivitäten auf dem Klybeck-Areal aus. Was 1908 mit nur einer Handvoll Wissenschaftlern und provisorischer Laborausstattung begann, sollte sich später zu einem der weltweit bedeutendsten pharmazeutischen Forschungszentren entwickeln.

Sandoz 1929: erste Kalzium-Produktionsanlage im Gebäude 64.

Aufbau einer Forschungskultur Partnerschaften mit der Wissenschaft waren schon früh ein Markenzeichen von Sandoz, Ciba und Geigy. Wissenschaftler wechselten problemlos zwischen Universitäten und Industrie hin und her. Die ETH Zürich, die Universität Basel und die Pharmaunternehmen bildeten ein eng vernetztes wissenschaftliches Ökosystem, in dem Forscher fachübergreifend zusammenarbeiteten – zu einer Zeit, als solche interdisziplinäre Arbeit noch alles andere als üblich war. Besonders deutlich wurde dies in der Hormonforschung während der Zwischenkriegszeit. Ciba arbeitete bei der Steroid- und Hormonforschung eng mit den späteren Nobelpreisträgern Leopold Ruzicka und Tadeus Reichstein zusammen, was zu wichtigen Therapien wie Percorten und Cortison führte und Basel als Zentrum der Endokrinologie und pharmazeutischen Chemie etablierte.

Gleichzeitig wuchs die Forschungsinfrastruktur rasch. Im Klybeck entwickelte sich das Gebäude 122 zu einer zentralen Drehscheibe der pharmazeutischen Forschung. Chemiker, Biologen und Pharmakologen arbeiteten zunehmend Seite an Seite. Diese Kultur der Zusammenarbeit wurde später zu einer der grossen Stärken von Novartis. Ebenso war der tägliche Umgang von einer Kultur geprägt, die weniger von Hierarchien als vielmehr von wissenschaftlicher Neugier getrieben war. Junge Wissenschaftler wurden ermutigt, sich mit schwierigen Fragen auseinanderzusetzen, und erfahrene Forscher unterstützten ihre jüngeren Kollegen intensiv. Misserfolge wurden als Teil des wissenschaftlichen Prozesses angesehen – was dazu beitrug, aufstrebende Talente aus der akademischen Welt anzuziehen. Martin Missbach, der 1990 zu Ciba-Geigy kam und heute als Head Global Discovery Chemistry Basel tätig ist, beschrieb, wie attraktiv dieses Umfeld für Wissenschaftler war. «Mich faszinierte besonders das Zusammenspiel zwischen Chemie und Biologie», erinnerte er sich. Das Zeitalter der modernen Therapeutika In den Jahrzehnten nach dem Zweiten Weltkrieg rückte die pharmazeutische Forschung zunehmend in den strategischen Mittelpunkt von Sandoz, Ciba und Geigy. Einer der wichtigsten Durchbrüche dieser Ära war ein entzündungshemmendes Medikament, das vom Geigy-Wissenschaftler Alfred Sallmann entwickelt wurde. Die Idee dazu kam ihm 1963 nach dem Mittagessen zu Hause, als er die Molekülstruktur auf eine Serviette kritzelte. Doch um diese Idee in ein sicheres und wirksames Medikament umzusetzen, waren enorme Geduld sowie mehr als zehn Jahre harter Arbeit und Selbstversuche erforderlich. Zwischenzeitlich stand das Projekt kurz vor dem Scheitern, da die Geschäftsleitung Bedenken wegen möglicher Nebenwirkungen hatte und erwog, die Entwicklung einzustellen. Sallmanns Vorgesetzter, Ruedi Pfister, testete das Medikament jedoch an sich selbst, um dessen Verträglichkeit nachzuweisen. Dies rettete schliesslich das Projekt und führte zu einem der ersten Blockbuster der Branche.

Die Fusion, die die Krebsforschung veränderte Als Ciba und Geigy 1970 fusionierten – die sogenannte «Basler Hochzeit» – stärkte dies nicht nur die geschäftlichen Aktivitäten und die Marktpräsenz der beiden Unternehmen, sondern auch ihre wissenschaftliche Forschung. Neue Talente kamen nach ins Klybeck, und die Investitionen in Biologie und Molekularmedizin stiegen. Die Krebsforschung gewann an Bedeutung, obwohl auf diesem Gebiet in den 1970er-Jahren und den frühen 1980er-Jahren kaum Fortschritte erzielt wurden. Damals waren die meisten Krebstherapien toxisch und wenig zielgerichtet. Für viele Patienten kam eine Diagnose immer noch einem Todesurteil gleich.

Alex Matter.

Vor diesem Hintergrund begann Alex Matter, einen radikal anderen Ansatz zu verfolgen. Matter, Arzt und Biochemiker bei Ciba-Geigy, war überzeugt, dass bestimmte Krebsarten durch gezielte Eingriffe in molekulare Signalwege behandelt werden könnten. Viele Kollegen hielten diese Idee für unrealistisch. Proteinkinasen – die «Schalter» der Zellen – galten als zu komplex, um pharmakologisch beeinflusst werden zu können. Doch Matter blieb überzeugt. Seine Forschung konzentrierte sich auf die Leukämie, eine Krankheit, die durch ein abnormales Fusionsprotein verursacht wird. Die Herausforderung bestand darin, ein Molekül zu identifizieren, das genau diese krankheitsverursachende Kinase blockieren konnte, ohne andere zelluläre Prozesse zu beeinträchtigen. Um dieses Problem zu lösen, wandte sich Matter an einen jungen Chemiker namens Jürg Zimmermann. Jürg Zimmermann und die Entwicklung der ersten personalisierten Krebstherapie Zimmermanns Lebensgeschichte ist fast schon archetypisch für die Basler Wissenschaftskultur. Aufgewachsen auf einem Bauernhof in Adelboden, wollte er ursprünglich Fussballer werden. Da seiner Familie die finanziellen Mittel fehlten, um ihm ein Studium zu ermöglichen, absolvierte er zunächst eine Lehre als Laborant, bevor er später an der ETH Zürich bei Albert Eschenmoser und Dieter Seebach Chemie studierte. Schon früh fühlte er sich zu schwierigen wissenschaftlichen Fragen hingezogen. In seiner Diplomarbeit befasste er sich mit einer der grössten Fragen überhaupt: Wie entsteht Leben aus einfachen Molekülen? Wissenschaftlich gesehen scheiterte das Projekt, prägte jedoch seine Denkweise tiefgreifend. «Die Zeit, die ich damit verbrachte, das Problem zu lösen, war unglaublich faszinierend», erinnerte er sich später.

Als Alex Matter ihn fragte, ob er an Kinasehemmern arbeiten wolle, war Zimmermann sofort klar, wie gross die Herausforderung war. «Das Problem bestand darin, einen chemischen Schlüssel zu finden, der die krankheitsverursachende Kinase ausschalten kann, ohne die anderen Schalter zu beeinflussen», erklärte Zimmermann dem Magazin «live». Die Arbeit wurde zu einer Obsession. Zimmermann verbrachte Jahre damit, Moleküle zu synthetisieren und zu testen, oft arbeitete er auch an den Wochenenden. Schliesslich entwickelte er ein Molekül, das später als erstes personalisiertes Krebsmedikament auf den Markt kam. Die Bedeutung dieser Entdeckung kann kaum hoch genug eingeschätzt werden. Im Gegensatz zur herkömmlichen Chemotherapie zielte der Wirkstoff direkt auf die molekulare Ursache der Leukämie ab. Das Medikament blockierte eine defekte Kinase, während gesunde Zellen weitgehend verschont blieben.

Die klinischen Ergebnisse waren spektakulär. Patienten, die zuvor fast keine Überlebenschance hatten, erlebten plötzlich dramatische Remissionen. Rund 95 Prozent sprachen positiv auf die Behandlung an. Für viele verwandelte sich die Leukämie von einer tödlichen Krankheit in eine behandelbare chronische Erkrankung. Doch die Bedeutung der Therapie reichte weit über die Leukämie selbst hinaus. Zum ersten Mal zeigte das Medikament, dass Krebs durch hochpräzise molekulare Therapien behandelt werden konnte. Jahrzehntelange Forschung zu Signalwegen, Genetik und Kinase-Biologie wurde bestätigt. Die moderne Präzisionsonkologie war geboren. «Für mich war die Entwicklung dieses Wirkstoffs fast ein Wunder», sagte Zimmermann später, «denn sie zeigte, dass eine Idee, die ich entwickelt hatte, tatsächlich das Leben von Menschen verändern konnte.» Eine neue Ära der Innovation Die Entwicklung dieser neuen Krebstherapie fiel mit einer Zeit tiefgreifender Veränderungen zusammen. Im Jahr 1996 schlossen sich Ciba-Geigy und Sandoz zu Novartis zusammen. Die jährlichen Investitionen in Forschung und Entwicklung stiegen dramatisch an, von rund zwei Milliarden US-Dollar auf etwa neun Milliarden US-Dollar. Gleichzeitig veränderte sich die wissenschaftliche Arbeit selbst grundlegend. Hochdurchsatz-Screening, ein tieferes Verständnis der menschlichen Biologie und der DNA-Technologie sowie der rasante Fortschritt der Digitalisierung erleichterten die Zusammenarbeit erheblich. Daten konnten in Echtzeit zwischen den Teams ausgetauscht werden, wobei Chemiker, Biologen und Kliniker enger zusammenarbeiteten als je zuvor. Missbach beschrieb später, wie dramatisch sich die Forschungskultur weiterentwickelt hatte. «Früher hüteten Chemiker ihre Laborhefte fast eifersüchtig», sagte er. «Heute ist alles viel offener.» Auch die Forschungsgebäude selbst haben sich verändert. Einrichtungen wie das Forschungsgebäude K-136 in Klybeck wurden speziell darauf ausgelegt, spontane Begegnungen zu fördern. Büros, Labors und Cafeterias wurden so angeordnet, dass sie die Kommunikation unter den Wissenschaftlern erleichtern. Mit der Schaffung des Novartis-Campus in St. Johann wurde dieses Konzept noch weiterentwickelt und auf Standorte in Cambridge und Shanghai ausgeweitet; es wird auch die Wissenschaftler in San Diego beflügeln.

Neue therapeutische Horizonte Im Laufe der Zeit erweiterte Novartis ihre Forschung weit über traditionelle kleinmolekulare Medikamente hinaus, zu denen Blockbuster wie Diovan gehörten, das im Klybeck entwickelt wurde, wo Betrieb und Forschung inzwischen zurückgefahren wurden. Es folgten Fortschritte unter anderem in der Immunologie, Onkologie und den Neurowissenschaften. In jüngerer Zeit hat Novartis massiv in Gentherapien, Radioliganden-Therapien und RNA-basierte Medikamente investiert und gehört zu den Branchenführern, wenn es darum geht, künstliche Intelligenz tief in die eigene F&E-Struktur zu integrieren. Die wissenschaftliche Komplexität dieser Technologien übertrifft alles, was sich die frühen Farbstoffchemiker des 19. Jahrhunderts jemals hätten vorstellen können. Doch eines ist gleich geblieben: die Entschlossenheit, schwierige Probleme anzugehen, das Zusammenspiel von Chemie und Biologie sowie die Überzeugung, dass wissenschaftlicher Fortschritt nur durch Zusammenarbeit und den persönlichen Antrieb der Wissenschaftler möglich ist. Was vor einem Jahrhundert galt, gilt auch heute noch. Erst gemeinsam lassen sich erstklassige Innovationen vorantreiben.

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Novartis-Geschichte Ein neues Universum. Von Farbstoffen zu bahnbrechenden Therapien Text Goran Mijuk — Photos Laurids Jensen und Aytac Pekdemir │ Novartis Heritage and Company Archives. An manchen Morgen, wenn das Licht sanft über den Rhein fällt und die industriellen Silhouetten bei Muttenz aus dem Nebel auftauchen, wird klar, warum sich Basel zu einem der weltweit führenden Zentren für pharmazeutische Innovation entwickelt hat. Nur wenige Orte in Europa haben Chemie, Biologie, Medizin und Industrie so eng miteinander verflochten wie Basel.