Herbsteisenhut (Aconitum carmichaelii). Trotz der hohen Giftigkeit des Aconitins wird der Herbsteisenhut in manchen Kulturen noch heute als Heilpflanze eingesetzt. In der traditionellen chinesischen und ayurvedischen Medizin dient er zur Behandlung der Ostheoarthritis und zur Schmerzlinderung.
Dieser Artikel wurde ursprünglich im April 2014 publiziert.
Esther Schmitt, Forscherin im Bereich Naturstoffe der Novartis Institutes for BioMedical Research in Basel, erhielt eine Liste von rund 300 Hits, die ein Medium-Throughput Screening am Genomik-Institut der Novartis Research Foundation (GNF) lieferte, wo 2006 rund 12 000 natürliche Substanzen auf ihre Wirkung gegen den Malariaparasiten Plasmodium falciparum getestet worden waren.
Ihre Aufgabe war es, die aussichtsreichsten Kandidaten für die Entwicklung zu einem Präparat zu untersuchen. Hätte sie sich protokollgemäss auf diejenigen Kandidaten beschränkt, die ein gewisses Aktivitätsniveau erreichten oder überschritten, wäre eine bestimmte Substanz, welche die Vorgaben nicht erfüllte, möglicherweise auf der Strecke geblieben.
Neugier ist massgebend
Weil ihr die Struktur «eigenartig» erschien, untersuchte sie diese eingehender: «Ich wollte einfach mehr über diese Substanz erfahren, da sie irgendwie aus dem üblichen Rahmen fiel», erinnert sich Esther Schmitt an die Anfänge ihrer Arbeit, die nach einem turbulenten Verlauf schliesslich zur Entwicklung des experimentellen Wirkstoffs KAE609 führte, der zurzeit in Phase II getestet wird. Die Substanz aus der Naturstoffbibliothek war einige Jahre zuvor erworben, bis zum Medium-Throughput Screening in den USA 2006 jedoch nicht umfassend untersucht worden. Die Überraschung war daher gross, als Philipp Krastel in Basel bei genaueren Untersuchungen an der Struktur feststellte, dass es sich nicht um eine reine Substanz, sondern um eine Mischung aus mehreren Molekülen handelte. «Schlicht aus Neugier begannen wir mit der Analyse, obwohl die Substanz nicht der Aktivitätsmatrix entsprach. Unser Leitmotiv war, eine Chance wahrzunehmen», sagt Krastel.
Nach einer ersten Massenspektrometrie erkannte Krastel, dass die Substanz entgegen den Erwartungen nicht rein war und daher eine chromatografische Reinigung erforderte.
Die gereinigte Substanz wurde dann für einen weiteren Test an das Schweizerische Tropen- und Public-Health-Institut in Basel geschickt. Die Untersuchung ergab eine erhöhte Wirksamkeit gegen Plasmodium falciparum, und die Substanz wurde weiter analysiert.
Später stellten die Forscher zudem fest, dass es sich bei der vermuteten Substanz um ein chirales Gemisch handelte, das aus zwei spiegelbildlichen Verbindungen bestand.
Das Team wandte sich an den Novartis Forscher Eric Francotte, einen Pionier auf dem komplexen Gebiet der chiralen Trennung. Mit seinen Mitarbeitenden gelang es ihm, die beiden Moleküle zu isolieren. Diese wurden an das Novartis Institute for Tropical Diseases (NITD) in Singapur geschickt, wo Bryan Yeung nachwies, dass nur eine der spiegelbildlichen Strukturen für die plasmodizide Wirkung verantwortlich war. Mit der Kenntnis der genauen Struktur der Substanz begann der Chemiker, die Struktur der Verbindung zu verbessern.
Kampf gegen Malariaresistenz
Für das Screening-Projekt am GNF gab es einen guten Grund. Immerhin waren die wirksamsten Malariamedikamente aus Naturstoffen entwickelt worden.
Ein Rindenextrakt des Chinabaums galt fast 300 Jahre als Standardtherapie gegen Malaria, bevor die französischen Forscher Pierre Joseph Pelletier und Joseph Bienaimé Caventou 1820 das Chinin entdeckten. Später wurde Chinin durch Chloroquin abgelöst, das 1934 von Hans Andersag in den Labors von Bayer entwickelt wurde.
Aber wie später auch Mefloquin und Atovaquon wurden diese Substanzen infolge Parasitenresistenz praktisch unbrauchbar. Vor der Entwicklung von Coartem® Ende der 1990er-Jahre befürchtete die Weltgesundheitsorganisation gar, Teile Afrikas und Asiens könnten unbewohnbar werden, da die parasitäre Erkrankung jedes Jahr über eine Million Opfer forderte und alle Standardtherapien ihre Wirkung verloren hatten.
Selbst bei Coartem, das seit Beginn der Malaria-Initiative von Novartis im Jahr 2001 geholfen hat, mehr als eine Million Leben zu retten, treten Resistenzprobleme auf. Obwohl das Medikament, das den aus dem Einjährigen Beifuss gewonnenen Wirkstoff Artemisinin enthält, eine Heilungsrate von 96 Prozent aufweist, wurden aus Asien erste Fälle von Resistenz gemeldet. Es bleibt abzuwarten, ob die Parasitenresistenz auch auf andere Regionen übergreift.
Deshalb lag es auf der Hand, dass das GNF in der Naturstoffbibliothek von Novartis nach einem Nachfolger für Coartem suchte, um eine Krankheit zu bekämpfen, die jährlich rund 600 000 Opfer fordert, die meisten davon Kinder.
Dass das Screening ein synthetisches Gemisch mit chiraler Struktur hervorbringen würde, das einer neuen Klasse angehörte, war nicht zu erwarten. Aber genau darum geht es in der Wissenschaft: Wenn Wissenschaftler wüssten, was sie tun, dann würde man das nicht Forschung nennen, wie Einstein sagte.
Den Zauberwürfel lösen
Viele Forscher waren zunächst wenig begeistert vom Wirkstoff und von der Meinung, die komplexe Substanz solle nicht weiterverfolgt werden. Im Lauf der weiteren Analyse und Verfeinerung der Substanz keimte jedoch Hoffnung auf – denn nach der Trennung des aktiven Enantiomers stieg die Wirkung um das Zehnfache.
Auch Bryan Yeung vom NITD in Singapur warf die Flinte nicht ins Korn. Mit der Optimierung der Lead-Struktur betraut, arbeitete er an der chemischen Struktur, um die Wirksamkeit weiter zu erhöhen.
Was sich relativ einfach anhört, ist jedoch mit zahlreichen Schwierigkeiten verbunden – ähnlich wie die Lösung des Zauberwürfels (Rubikwürfel), zumindest für Anfänger. Wie bei der richtigen Anordnung der sechs Farbflächen gilt es auch bei der Veränderung der chemischen Struktur einer Substanz gleichzeitig mehrere Aspekte zu beachten. Der Zauberwürfel lässt sich nicht lösen, wenn man sich nur auf eine Seite konzentriert, und auch bei der Verbesserung einer Substanz müssen mehrere Ei-genschaften wie Stabilität, Toxizität, Stoffwechsel-Clearance und Wirksamkeit überprüft werden.
Yeung und sein Team testeten daher viele möglichen Strukturen, bis sie eine Substanz entwickelten, die sowohl Elemente des aktiven als auch des inaktiven Enantiomers aufwies. Frühe Lead-Verbesserungen führten zur Entwicklung von Präparaten wie NITD261, das in vitro eine hervorragende Wirksamkeit, aber auch eine hohe metabolische Clearance aufwies. Ein späteres Präparat, NITD246, wurde trotz 50-mal höherer Wirksamkeit als NITD261 verworfen, als Yeung und sein Team auf das spätere KAE609 stiessen, das den Parasiten in Mausmodellen fast vollständig reduzierte und eine Heilungsrate von 100 Prozent erreichte.
«Normalerweise müssen für ein zufriedenstellendes Resultat rund 1000 Substanzen getestet werden», sagt Yeung. «In diesem Fall hatten wir Glück, denn die Struktur, die wir nach etwa 120 Versuchen aufbauten, wies ein gutes Sicherheits- und pharmakokinetisches Profil auf und zeigte im Blutstadium eine schnelle und hohe Wirksamkeit gegen den Parasiten.»
Der Zauberwürfel war gelöst! Und mehr als das: In Zusammenarbeit mit der Forschungsgruppe von Kiaran Kirk von der Australian National University konnte Yeungs Team auch den Wirkmechanismus ermitteln und aufzeigen, dass die Spiroindolone die Natriumpumpen des Parasiten stören und so Plasmodium falciparum töten.
Entscheidungen treffen
Inzwischen hat KAE609 aufgrund seines geeigneten Sicherheits- und pharmakokinetischen Profils als erstes Molekül mit neuartigem Wirkmechanismus seit 20 Jahren die PhaseIIa-Studien erfolgreich durchlaufen.
Nun soll ein Medikament entwickelt werden, das leichter zu verabreichen ist und den Patienten erlaubt, weniger Tabletten einzunehmen als bei bisherigen Standardtherapien, welche die tägliche Einnahme mehrerer Tabletten über längere Zeit erfordern.
Sollte KAE609 eines Tages eingeführt werden, dann wird dies weder einem glücklichen Zufall noch einem strengen wissenschaftlichen Protokoll zu verdanken sein. Denn die wissenschaftliche Entwicklung wird laut Esther Schmitt und Philipp Krastel ebenso von der Neugier getragen als auch von Entscheidungen, die nicht einfach normiert werden können. «Forschung geschieht nicht auf Tastendruck. Oft müssen die Forschenden Wahlentscheidungen treffen. Aber echte Dynamik entsteht durch Neugier.»
