Ein visionäres Projekt mit durchschlagenden Erfolgen

Temurkhan Ayupov steckte zu Beginn der Coronapandemie in Oxford fest, als er im April 2020 einen Anruf von Botond Roska erhielt, um mögliche Projekte für seine Doktorarbeit am Institut für molekulare und klinische Ophthalmologie zu besprechen. «Es war ein typischer Aufruf für Botond», sagt der energische 26-jährige Forscher aus Kasachstan. «Er schlug mehrere Projekte vor, darunter einige riskante, aber visionäre Projekte – eigentlich normal für ihn –, an denen ich in Oxford arbeiten sollte.» In einem dieser Projekte wurde Ayupov mit der Aufgabe betraut, neue Wege zur Behandlung von Erkrankungen zu entwickeln, die durch dysfunktionale Mitochondrien ausgelöst werden. Frühere Studien hatten gezeigt, dass mitochondriale Beeinträchtigungen bei verschiedenen Augenerkrankungen wie dem Glaukom oder der hereditären Optikusneuropathie eine Rolle spielen. «Dies brachte uns dazu, dass wir die Mitochondrien als primäres Ziel betrachteten und ein universelles Instrument zum Schutz der retinalen Ganglienzellen entwickeln wollten», so Ayupov. «Von diesem Zeitpunkt an konzentrierten wir uns darauf, verschiedene Ansätze zur Verbesserung der Mitochondrienfunktion zu untersuchen.» Für Ayupov, der an den Universitäten in Helsinki, Zürich und Oxford studiert und dort seine Masterarbeit abgeschlossen hatte, sah das Projekt zunächst wie ein bedeutender Richtungswechsel in seiner Karriere aus, da er zuvor in der Pflanzenbiologie gearbeitet hatte.

Aber der Sprung zu der von ihm angestrebten Humanbiologie war nicht so gross, wie es anfangs schien. Zuvor hatte sich Ayupov hauptsächlich auf Chloroplasten konzentriert – pflanzliche Zellorganellen, die für die Photosynthese zuständig sind. Obwohl sie sich unterscheiden, weisen sie doch einige funktionelle und strukturelle Ähnlichkeiten mit den Mitochondrien auf, die für die Energieerzeugung in der Zelle verantwortlich sind. «Meine ersten Forschungsprojekte konzentrierten sich auf die Interaktion zwischen Pflanzen und Krankheitserregern. Danach habe ich mich mit Chloroplasten beschäftigt», erzählt Ayupov. «Sowohl Chloroplasten als auch Mitochondrien gelten als symbiotische Organellen, die einst unabhängige Einheiten waren, dann aber zu integralen Bestandteilen der Zelle wurden.» «Das Faszinierende an diesen Organellen ist, dass sie über eine eigene DNA verfügen, was Chloroplasten und Mitochondrien einzigartig macht. In meiner frühen Forschungsarbeit konzentrierte ich mich darauf, zu verstehen, wie Chloroplasten funktionieren und welche Mechanismen ihre Qualitätskontrolle regulieren», fügt er hinzu. Trotz dieser Gemeinsamkeiten war das Mitochondrien-Projekt für das Institut für molekulare und klinische Ophthalmologie Basel (IOB), das zu seiner Doktorarbeit wurde, wirklich riskant und alles andere als einfach, zumal es galt, gesunde Mitochondrien in bestimmte Zelltypen von Patienten zu transplantieren. Eine virale Idee Frühere Studien, erläutert Ayupov, hätten erwiesen, dass sich Mitochondrien auf natürliche Weise von einer Zelle zur anderen bewegen können. So wurde beispielsweise nachgewiesen, dass Astrozyten – also Gliazellen im Gehirn – bei einer ischämischen Verletzung Mitochondrien absondern können. «Als wir mit unserer Arbeit begannen, war in einigen Studien bereits versucht worden, Mitochondrien auf Zellen anzuwenden. Diese waren jedoch kaum wirksam und zielten nicht auf bestimmte Zelltypen ab», erklärt Ayupov. «Man berichtete über ein gewisses Potenzial zur Verbesserung der Mitochondrienfunktion in diesen Zellen.» Im menschlichen Körper werden Mitochondrien durch Sekretion oder durch die Bildung von Nanoröhrchen übertragen, die eine Brücke zwischen den Zellen bilden und ihnen so die Übertragung von Mitochondrien ermöglichen. Nach diesem Prinzip isolierte Ayupov gesunde Mitochondrien und injizierte sie in Augenproben. Aber es passierte nicht viel. «Was wir beobachteten, war ein Mangel an Zielspezifität und eine generelle therapeutische Unwirksamkeit», so Ayupov. Dann folgte Ayupov einem von Roska bereits zuvor entwickelten Denkansatz und überlegte mit ihm zusammen, wie sich Viren im Körper ausbreiten, indem sie von Zelle zu Zelle springen und dabei spezialisierte Proteine verwenden, die es ihnen ermöglichen, die Zellmembranen zu durchbrechen und den Viruskern in die Zellen einzubringen.

«Wir wurden von Viren und der Art, wie sie Zellen infizieren, inspiriert. Viren interagieren mit Zelloberflächenproteinen und binden sich an diese so, dass sie in die Zelle eindringen können. Wir dachten, es könnte möglich sein, diese Ineffizienzen beim Targeting zu beheben, indem wir entweder die Mitochondrien oder die Oberflächenproteine der Zielzelle modifizieren», führt Ayupov aus. Erzeugung von Bindemitteln Die Idee bestand darin, spezielle Bindemittel zu entwickeln, die dabei helfen, Mitochondrien zu bestimmten Zellen zu transportieren, die Membran zu durchbrechen und dann die gesunden Mitochondrien freizusetzen, um so eine therapeutische Wirkung auszulösen. «Wir wussten bereits, dass wir die Oberfläche der Zielzellen verändern konnten, der beste therapeutische Ansatz dafür lag hingegen nicht auf der Hand. Sollen wir die Oberfläche der Mitochondrien oder jene der Zielzellen verändern oder gar nichts tun und stattdessen spezifische Bindemittel verwenden, um verschiedene Rezeptoren zu aktivieren? Schliesslich haben wir alle drei Möglichkeiten zur Manipulation von Mitochondrien untersucht.» Für diese Arbeit benötigten sie einen Spezialisten, den sie in der Person von Simon Hansen fanden, der als Leiter der Protein Engineering Platform des IOB mit mehreren Teams neue therapeutische Proteine erforschte. Hansen, der in der Lebensmittelwissenschaft begann, sagt dazu, dass er sich schon früh in seiner Karriere für die Grundlagenforschung interessierte und dass es der Mut zu visionären und riskanten Projekten war, der ihn zum IOB zog. «Ich habe immer schon an In-vitro-Selektionen von technisch hergestellten Proteinen geforscht – eine zeitsparende und kostengünstige Arbeitsweise, die sich gut in ein schnelllebiges Forschungsumfeld wie dieses einfügt. Bei meiner Einstellung wurde jemand mit meinem Profil gesucht, und ich hatte den Eindruck, das passe gut», so der 39-jährige Forscher. «Ich habe früher bereits in der Industrie gearbeitet, aber ich vermisste die innovative Seite der Forschung, die Suche nach kreativen Lösungen und die gemeinsame Arbeit an unkonventionellen Ideen. Hier arbeite ich nicht nur an modernster Technologie, sondern sehe auch ihre Umsetzung in sinnvollen Projekten, insbesondere in der Ophthalmologie», erklärt Hansen.

Zu Beginn seiner Arbeit tüftelte Hansen an verschiedenen Ansätzen, ging aber bald zu sogenannten Nanokörpern über, die für das angestrebte Ziel die bestgeeigneten Bindemittel zu sein schienen. Nanokörper sind im Wesentlichen kleine Antikörper. Im Gegensatz zu herkömmlichen Antikörpern, die sich aus zwei schweren und zwei leichten Ketten zusammensetzen, bestehen Nanokörper nur aus einer einzigen schwerkettigen variablen Region. Heute werden Nanokörper für verschiedene Therapien eingesetzt. Das erste Medikament wurde bereits 2019 zugelassen. «Diese Proteine sind deutlich kleiner, was ein Vorteil ist, weil sie sich dadurch leichter handhaben lassen», erläutert Hansen. «Da es sich um eine einzige Proteindomäne handelt, ist es auch einfach, sie in Systeme zu integrieren.» Systemdurchbruch Nachdem Hansen 2023 dazugestossen war, nahm die von Roska und Ayupov seit mehreren Jahren betrieben Forschung weiter an Fahrt auf. «Gerade in den frühen Stadien der Grundlagenforschung ist Schnelligkeit ein entscheidender Faktor. Da wir viele verschiedene Proteine herstellen, muss jedes einzelne kosteneffizient sein, damit wir damit arbeiten können», so Hansen. Das Team, dem neben anderen auch Verónica Moreno-Juan angehörte, entwickelte ein neues System, mit dem gesunde Mitochondrien zu den von ihnen vorgesehenen Zellen transportiert werden. Das MitoCatch genannte System kann mithilfe verschiedener Arten von Proteinbindemitteln Mitochondrien an bestimmte Zelltypen abgeben. Diese Bindemittel binden entweder an die Mitochondrien, an die Zielzelle oder an beide. Durch den Einsatz von MitoCatch konnte das Team nachweisen, dass Spender-Mitochondrien effizient transportiert, internalisiert und in den Zielzellen fusioniert und gespalten werden. «Das ist wirklich der Durchbruch», sagt Botond Roska, der das Projekt leitete. «Wir waren nicht die Ersten, die auf die Idee kamen, Mitochondrien zu transplantieren», fügt Roska hinzu. «Doch unser System war das Erste, das spezifische Zellen anzielen und gesunde Mitochondrien effizient in die Zellen einbringen konnte. Dies birgt ein grosses Potenzial von Anwendungsmöglichkeiten in vielen verschiedenen Bereichen der Medizin.»

Simon Hansen im Labor.

Die drei verschiedenen Ansätze zur Abgabe von Mitochondrien ermöglichten es dem Team nicht nur, die Wirksamkeit der Abgabe gesunder Mitochondrien zu optimieren. Sie zeigten auch, dass das System in den Sehnervzellen und vielen anderen Zelltypen funktioniert. Darüber hinaus könnte MitoCatch selbst die Grundlage für eine neue Klasse von Therapien sein. «Was Grösse und Komplexität anbelangt, so schliesst unser Ansatz die Lücke zwischen Biologika und Zelltherapien, indem wir Zellorganellen als therapeutische Einheit verwenden», erklärt Hansen. «Hier gibt es ein grosses Potenzial für neuartige Behandlungsmethoden, insbesondere angesichts des eindeutigen Zusammenhangs zwischen mitochondrialer Dysfunktion und verschiedenen Erkrankungen.» Über das Auge hinaus Das IOB ist davon überzeugt, dass MitoCatch eine universelle Strategie sein könnte, erkrankte Zelltypen mit Mitochondrien in Organen anzuzielen, die von Erkrankungen betroffen sind, welche mit mitochondrialer Dysfunktion einhergehen. Dies wäre ein weiterer Schritt auf dem Gebiet der Mitochondrien und könnte sogar neue Wege in der Behandlung zahlreicher schwer fassbarer Erkrankungen eröffnen, von denen angenommen wird, dass sie teilweise durch mitochondriale Dysfunktion ausgelöst werden. Die grundlegende Funktionsweise der Mitochondrien wurde bereits im 20. Jahrhundert geklärt. Zu den jüngsten Fortschritten auf diesem Gebiet gehört die Mitochondrien-Ersatztherapie, bei der defekte Mitochondrien ausgetauscht werden. Andere Forschungsarbeiten befassen sich mit der Rolle der Mitochondrien bei Krebs, in der Immunantwort und beim Stoffwechsel.

Die Ergebnisse des IOB könnten diese Liste ergänzen. «Es gibt zwei Arten von mitochondrialen Erkrankungen. Die primäre Form tritt auf, wenn ein Protein, das an der Funktion der Mitochondrien beteiligt ist, beeinträchtigt ist. Dies wirkt sich direkt auf die Mitochondrien aus und führt zum Zelltod, ähnlich wie bei retinalen Ganglienzellen», erklärte Ayupov. «Der sekundäre Typ liegt vor, wenn Mitochondrien aufgrund von Faktoren wie oxidativem Stress oder gestörter Qualitätskontrolle ohne direkte genetische Ursache funktionsunfähig werden.» Die Auswirkungen dürften sich im Bereich der Neurologie am stärksten bemerkbar machen, da die häufigsten neurodegenerativen Erkrankungen wie Alzheimer und Parkinson mit einer Fehlfunktion der Mitochondrien in Zusammenhang stehen. Beispielsweise führen Mutationen im Parkin-Gen, das am Abbau geschädigter Mitochondrien beteiligt ist, zum Zelltod. «Unsere Therapie, die auf die Verbesserung der Funktion von Ganglienzellen abzielt, um ihnen zu helfen, unter Stress zu überleben, könnte möglicherweise für primäre und sekundäre mitochondriale Erkrankungen von Nutzen sein.» Das Engagement von Ayupov, seinen Kolleginnen und Kollegen kennt keine Grenzen, da sie Millionen von Patientinnen und Patienten mit mitochondrialen Erkrankungen helfen wollen. «Es gibt zwar noch keine einzige zugelassene Therapie für primäre mitochondriale Erkrankungen, aber es befinden sich bereits mehrere in der klinischen Erprobung, betont Ayupov. «So wurde versucht, die mitochondriale Funktion zu verbessern und sogar Mitochondrien in Krebstherapien anzuzielen, um Zellen abzutöten. Diese Ansätze waren jedoch mit schwerwiegenden Nebenwirkungen verbunden und nicht sehr erfolgreich. Wir hoffen, dass unser Ansatz das ändern kann.» Bevor jedoch ein solcher Schritt möglich wird, müssen Ayupov, seine Kolleginnen und seine Kollegen noch viel Arbeit leisten, um zu beweisen, dass sich das Konzept in einen tragfähigen klinischen Prozess umsetzen lässt. Dies könnte Jahre dauern. Dessen ungeachtet dürften ihre zahlreichen Durchbrüche – darunter eine potenzielle neue Medikamentenklasse, die sich bei Neuropathien des Sehnervs und in anderen Krankheitsbereichen einsetzen lässt – das Interesse der Industrie an Mitochondrien erheblich steigern, was zukünftige Entwicklungen beschleunigen könnte.

Wissenschaft Mehrere Ziele.

Ein visionäres Projekt mit durchschlagenden Erfolgen Das Bestreben, Veränderungen in der Ophthalmologie herbeizuführen, ist der rote Faden, der das Institut für molekulare und klinische Ophthalmologie Basel zusammenhält. Mit diesem Ziel vor Augen arbeitete ein kleines Forscherteam an einem visionären Projekt zur Bekämpfung von mitochondrialen Sehnervenerkrankungen. Seine Erkenntnisse könnten nicht nur den Weg für die Behandlung von Optikusneuro­pathien ebnen, sondern auch dazu beitragen, eine neue Klasse von Medikamenten zu entwickeln, um neurologische und andere Störungen zu behandeln, die mit mitochondrialer Dysfunktion in Verbindung stehen. Text von Goran Mijuk, Fotos von Laurids Jensen und Moritz Schermbach.