Innovations-Renaissance in der Chemie

Auf der Autobahn von Zürich Richtung Basel öffnet sich der Blick auf scheinbar endlose Reihen riesiger Chemiefabriken, mit grauen Betonbauten, rauchenden Schornsteinen und in die Höhe ragenden Grosstanks. Die Strecke zwischen Muttenz und Pratteln am Stadtrand von Basel ist ein verdichteter Fleck industrieller Hässlichkeit. Aber ohne sie wäre die Stellung der Stadt als globaler Wissenschaftsstandort undenkbar. Hier in Schweizerhalle fand die Schweizer Chemieindustrie vor 200 Jahren ihre erste Heimat, kurz nachdem der deutsche Bergmann Christian Glenck 1820 auf ein reichhaltiges Salzreservoir gestossen war, das für die aufstrebende Farbstoffindustrie eine unverzichtbare Ressource bereitstellte. Über 100 Jahre lang trieb die Farbstoffindustrie die lokale Wirtschaft an, bevor sie von der pharmazeutischen Industrie abgelöst wurde, die ebenfalls stark auf die Chemie angewiesen war, um klassische chemische Arzneimittel zu synthetisieren. Doch in den 1980er- und 1990er-Jahren verloren Schweizerhalle und die Schweizer Chemiebranche sowohl aus wirtschaftlichen als auch aus technologischen Gründen an Bedeutung. Pharmaunternehmen begannen mit dem Umstieg auf Biotech-Medikamente und lagerten die chemische Produktion zunehmend aus. Auch der Druck seitens von Umweltaktivisten nahm zu, insbesondere nach dem Chemieunfall in Schweizerhalle im Jahr 1986, der ein tiefgreifendes Umdenken im Sicherheitsbereich und eine kontinuierliche Verbesserung der Prozesse auslöste. Doch trotz dieser Herausforderungen ist der Sektor keineswegs im Verschwinden begriffen. Heimat der Innovation Mit über 32000 Quadratmetern ist Schweizerhalle ein geschäftiges Areal, das eine Vielzahl führender Chemieproduzenten wie Syngenta, Primopus, Clariant, Bayer und BASF beheimatet. Novartis, die den Standort bis 2018 gemeinsam mit Clariant bewirtschaftet hatte, verkaufte mehrere Werke. Doch das Unternehmen besitzt hier weiterhin eine grosse Anlage, die jüngst modernisiert wurde und zwei neue Produktionslinien erhalten hat, die auf die zukünftige Entwicklung der Branche hinweisen. Während die Aussenhülle des 1986 erstellten Gebäudes ein wenig altmodisch wirkt, beherbergt es innen eine der modernsten chemischen Produktionsanlagen der Welt, in der sich synthetische RNA-Stränge für einen bahnbrechenden Ansatz in der Medizin herstellen lassen.

«Schweizerhalle hat in seiner langen Geschichte turbulente Zeiten durchlebt», so Michael Wessels, Standort- und Fertigungsleiter Chemical Operations Schweiz, bei unserem Treffen diesen Sommer. «Aber es war auch immer Heimat von Innovationen, von der Farbstoffchemie bis zur Herstellung niedermolekularer Arzneimittel.» Brownfield-Projekt Jetzt fügen Michael Wessels und sein Team der Innovationsgeschichte von Schweizerhalle ein weiteres Kapitel hinzu, mit dem sie innerhalb und ausserhalb von Novartis Neuland betreten und das den Standort in eine nachhaltige Zukunft führen soll. Das Engineering-Team begann während der Pandemie mit den Arbeiten an den neuen Produktionslinien und baute die Anlagen, die sich über drei Stockwerke erstrecken, in weniger als zwei Jahren auf – eine erstaunliche Leistung, wenn man bedenkt, dass alle Anlagen im bestehenden Gebäude unterzubringen waren.

Bediener bereiten die ersten Produktionsschritte vor.

Insgesamt wurden zwölf Kilometer Rohrleitungen verlegt und 100 verschiedene Arten von Equipment bereitgestellt, wie beispielsweise grosse und kleine Behälter, Synthesizer und zwei riesige Lyophilisa­toren, die aussehen wie Pizzaöfen aus Star Wars. Zu Spitzenzeiten waren in Schweizerhalle gleichzeitig mehr als 200 Handwerker mit der Montage der komplexen Rohrleitungen und Produktionsanlagen beschäftigt. Ein Projektteam aus Experten für chemische Prozesse, die auf langjährige Erfahrung in der chemischen Produktion zurückgreifen konnten, übernahm den Technologietransfer. Es half, die Konstruktion und den wissenschaftlichen Aufbau der Anlagen zu koordinieren. «Das war ein Brownfield-Projekt», sagt Wessels. «Die Herausforderung bestand darin, den Fertigungsprozess über drei Stockwerke zu strukturieren und neben unseren bereits vorhandenen chemischen Produktionslinien zu bauen.» Der grösste Unterschied zwischen der klassischen und der neuen Produktionslinie ist auch für den Laien sofort sichtbar: Während der alte Teil der Anlage seine nackte Struktur aus Rohren und Behältern zeigt, in der niedermolekulare Arzneimittel hergestellt werden, sind die neuen Fertigungslinien in Reinräume eingebettet, die für die Produktion dieser modernen Arzneimittel unerlässlich sind. Die Operateure müssen ähnliche Kleidungsvorschriften wie in Biotech-Produktionsanlagen befolgen, bei denen die Herstellungsschritte in unterschiedlichen Zonen durchgeführt werden, die einen zunehmenden Reinheitsgrad erfordern. Für Wessels ist das die nächste Generation der chemischen Produk­tion, aber auch ein wahr gewordener Traum: «Ich bin organischer Chemiker und habe in diesem Bereich promoviert», sagt Wessels. «Aber derart komplexe organische Chemie auf einer solchen Produktionsebene habe ich in meiner bisherigen Karriere noch nie erlebt.»

Synthetische RNA Die neue Anlage wird eine der komplexesten Klassen von Arzneimitteln herstellen, sogenannte kleine interferierende Ribonukleinsäuren (siRNAs), ein Oligonukleotid (Teil der RNA), das zwischen kleinen Molekülen und Biologika positioniert ist. Im Gegensatz zu niedermolekularen oder biotechnologischen Medikamenten, die versuchen, ein krankheitsrelevantes Protein durch Andocken zu neutralisieren, blockieren siRNA-Medikamente die Produktion des krankheitsverursachenden Proteins, indem sie die sogenannte Boten-RNA (mRNA), die die Informationen zur Proteinproduktion enthält, stilllegen. Der Wirkungsmechanismus für diese Therapieform wurde in den 1990er-Jahren entdeckt, aber Medikamente waren schwer herzustellen. «Es gab viele RNA-Projekte in der Branche», erinnert sich Wessels. «Novartis war einer der Pioniere auf diesem Gebiet, doch die chemische Stabilität der RNA im Körper, die Immunantwort und die nötige Entwicklungsreife dieser Wirkstoffe bis zum Zielmolekül erforderten einige Innovationszeit.» Um die Herausforderungen zu meistern, entwickelten die Wissenschaftler eine Reihe von Tricks, die dazu beigetragen haben, dass sich die Technologie schnell durchsetzen konnte, denn in den letzten Jahren sind mehr als ein Dutzend solcher Medikamente auf den Markt gekommen. Beim Novartis-Molekül übernimmt eine Art chemisches Stativ – im Wesentlichen ein Zuckermolekül – die Lieferung in die Zellen. Es induziert aktiv die Aufnahme in die Leberzellen und transportiert die siRNA an die richtige Stelle. Komplexe Produktion Auch die chemische Synthese des Arzneimittels ist sehr komplex. Die Therapie besteht aus zwei getrennten Strängen von RNA-Basenpaaren, die zum Aufbau des Moleküls wie eine Perlenkette miteinander verbunden und aneinandergereiht werden müssen. «Im Vergleich zu einem niedermolekularen Medikament ist das siRNA-Molekül wesentlich grösser und auch schwieriger herzustellen», sagt Wessels. «Aber als organischer Chemiker habe ich wahrscheinlich schon meine ganze Karriere auf diese grosstechnische Herausforderung gewartet.» Im Obergeschoss der Anlage, im Syntheseraum, befinden sich mehrere kleine Tanks. Sie enthalten die ersten Zutaten, die an die Synthesizer-Station geliefert werden, wo der Prozess der «Kettenherstellung» beginnt.

Der Herstellungsprozess funktioniert in kurzen Worten wie folgt: Die beiden getrennten Oligonukleotidstränge werden jeweils durch Festphasensynthese erzeugt, das heisst, die Nukleinsäuren werden auf einer Festphase, einem Harz, verbunden. Die Nukleobase-Kette wird dann fortlaufend auf das Harz verlängert. Danach wird der fertige RNA-Einzelstrang vom Harz gespalten und durch einen Chromatographie-Schritt gereinigt. Am Ende werden die beiden Einzelstränge vermischt, wobei sich die beiden Stränge ineinander verflechten. Nach Abschluss dieses Prozesses wird in Konzentrationsschritten mit anschliessender Lyophilisierung das endgültige Trockensubstanzpulver hergestellt, das später zur Herstellung der finalen Darreichungsform verwendet wird.

In einem der letzten Produktionsschritte wird das Produkt in riesigen Lyophilisatoren getrocknet.

Zukunft der Chemie Michael Wessels ist stolz auf das, was das Team in dieser kurzen Zeit geleistet hat, auch weil es das erste Mal war, dass ein Entwicklungs- und Produktionsteam innerhalb von Novartis Erfahrungen mit der siRNA-Grossfertigung sammeln konnte. «Wir haben in kürzester Zeit ein technologisches Novum bei Novartis eingeführt, dessen Ausmass nach unserer Kenntnis branchenweit unerreicht ist», so Wessels. Während die Technologie und der komplexe Prozess für die Fertigungsanlage neu waren, da das gesamte Team bisher nur in der klassischen Produktion mit niedermolekularen Wirkstoffen arbeitete, war laut Wessels jeder im Team bereit, die neue Prozesstechnologie zu erlernen und sich mit ihr vertraut zu machen. «Die Teammitglieder besuchten die Hersteller der verschiedenen Anlagen, zum Beispiel den Hersteller des Synthesizers», erinnert sich Wessels. «Vor Ort erhielten sie erste Einblicke in die Systeme und lernten die Technik immer besser kennen, so dass sie jetzt jedes Rohr und jede Schraube kennen.» Wessels ist überzeugt, dass die RNA-Produktion für die Branche und die Mitarbeitenden neue Perspektiven eröffnet. «Wir haben hochmoderne Fertigungstechnologie zwischen klassischen niedermolekularen Wirkstoffen und Biologika installiert, die neue Möglichkeiten wie die Synthesizer- und Chromatographie-Aktivitäten nutzt. Und das alles an einem Ort», so Wessels. «Es ist eine grossartige Arbeitsumgebung für unser Fertigungsteam. Darüber hinaus verfügen wir hier vor Ort über die Möglichkeiten, einen nachhaltigen Herstellungsprozess einzuführen.» Die modernen Produktionslinien eröffnen denn auch einen neuen Weg in die Zukunft. Nach einer Zeit jahrelanger Mengenreduzierungen aufgrund eines veränderten Produktportfolios, in der Novartis die Produktion niedermolekularer Wirkstoffe auf die Biotech-Produktion umstellte, sind die Mitarbeitenden in Schweizerhalle nun optimistisch. Die Chancen stehen gut, dass die neueste Innovation des Standorts zu dessen Renaissance führen könnte.

Die Anlage erstreckt sich über drei Etagen.

Obwohl die Anlage technisch gesehen ein Chemiestandort ist, wirkt sie eher wie ein Reinraum in einer biotechnologischen Produktionseinheit.

Die ständige Kontrolle des komplexen Prozesses ist von zentraler Bedeutung.